Deze fase 1, First in Human-studie is bedoeld om de veiligheid en systemische blootstelling (farmacokinetiek (PK)) van een enkele dosis (deel A, B) en meervoudige dosis (driemaal daags) gedurende 14 dagen (deel C) topisch toegediend te beoordelen…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Epidermale en dermale aandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire eindpunten zijn veiligheid, verdraagbaarheid en PK nadat IMP eenmaal
daags is toegediend in deel A en B en driemaal per dag gedurende 14 dagen in
deel C.
Secundaire uitkomstmaten
Farmacodynamische eindpunten
• Verandering van baseline in EASI-totaalscore in deel C.
• Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in SCORAD-totaalscore en elk
onderdeel tekenen en symptomen van AD in deel C (erytheem, verharding /
papulatie, excoriatie, ontvelling, lichenificatie).
• Verandering vanaf baseline in behandelbaar BSA in deel C.
• Verandering in NRS-jeukscore (piekpruritus NRS, gemiddelde NRS) van baseline
tot dag 14 voor deel C.
• Verandering van NRS-jeukscore in deel B.
• Verandering van NRS-jeukscore (jeuk over afgelopen 12 uur wordt gemeten) in
deel C.
• Wijziging van duur van krabben gedurende de nacht in deel C.
• Verandering in NRS slaapverlies in deel C.
Achtergrond van het onderzoek
Bij veel dermatologische aandoeningen is pruritus (of jeuk) een van de
ingrijpende en belastende symptomen waarmee patiënten dagelijks worden
geconfronteerd. Hoewel pruritus op zichzelf als een goedaardig symptoom wordt
gezien, kan pruritus nadelige effecten hebben op het welzijn en het dagelijks
leven van de patiënt. Bovendien gaat chronische jeuk vaak gepaard met
verschillende onaangename symptomen, zoals pijn of een branderig gevoel. De
mechanismen die aan pruritus ten grondslag liggen, zijn niet goed bekend en
worden verergerd door de subjectieve aard van jeuk.
Bij dermatologische aandoeningen wordt jeuk voornamelijk veroorzaakt door een
ontsteking of huidbeschadiging. Veranderingen in de barrièrefunctie van de huid
kunnen jeuk veroorzaken door endogene mediatoren of exogene allergenen die in
contact komen met de huid.
De primaire sensorische zenuwvezels die de huid innerveren, zijn onderverdeeld
in drie groepen op basis van de mate van myelinisatie, diameter en
geleidingssnelheid. De dikke gemyeliniseerde Aβ-vezels geven een tastgevoel
door, terwijl de dun gemyeliniseerde Aδ- en niet-gemyeliniseerde C-vezels
voornamelijk betrokken zijn bij de geleiding van thermische en pijn /
jeuksensaties. Jeuk wordt voornamelijk overgedragen door deze
niet-gemyeliniseerde, langzaam geleidende C-vezels. Deze vezels strekken zich
uit tot de dermo-epidermale verbinding met vrije uiteinden die doordringen in
de epidermis, waar sensatie wordt gedetecteerd. De cellichamen voor deze vezels
bevinden zich in de dorsale rootganglia (DRG), net buiten het ruggenmerg. Vanaf
hier hebben beide sensaties betrekking op secundaire transmissie-neuronen die
via het contralaterale spinothalamische kanaal opstijgen naar de thalamus
(Garibyan et al 2013).
Pruritogenen werken samen met receptoren of ionenkanalen op de zenuwvezels. De
receptoren die er vaak bij betrokken zijn, zijn G-proteïne gekoppelde
receptoren (GPCR). GPCR's detecteren en reageren op een breed scala aan
liganden of stimuli en zijn het doelwit van veel geneesmiddelen. GPCR's die
relevant zijn voor jeuk reageren op histamine, prostaglandinen, neuropeptiden
en proteasen. Wanneer een pruritogeen een GPCR activeert, resulteert dit in een
stijging van de cytosolische calciumspiegels, deels via voltage-gated
natriumkanalen (NaV) (Kühn et al 2020).
Bij membraandepolarisatie worden spanningsafhankelijke natriumkanalen (NaV)
geopend, wat de initiatie en verspreiding van actiepotentialen triggert.
Vanwege hun onmisbare rol bij het genereren en verspreiden van
actiepotentialen, zijn deze NaV-kanalen gesuggereerd als mogelijke
medicijndoelen voor het afzwakken van sensorische waarnemingen. Casestudy's
hebben aangetoond dat gain-of-function-mutaties in NaV-kanalen paroxismale jeuk
kunnen veroorzaken bij getroffen patiënten (Devigili et al 2014, Faber et al
2012, Salvatierra et al 2018, Woods et al 2015).
M5281 is een dubbele remmer voor voltage-gated natriumkanaal (NaV) 1.7 en
NaV1.8, dat oorspronkelijk werd ontwikkeld door RaQualia Pharma Inc. M5281
wordt momenteel ontwikkeld als een actueel product voor de behandeling van
pruritus en pijn.
De huidige studie bij mensen zal de veiligheid / verdraagbaarheid,
farmacokinetiek en werkzaamheid van M528101 bij gezonde vrijwilligers en
AD-patiënten evalueren.
Doel van het onderzoek
Deze fase 1, First in Human-studie is bedoeld om de veiligheid en systemische
blootstelling (farmacokinetiek (PK)) van een enkele dosis (deel A, B) en
meervoudige dosis (driemaal daags) gedurende 14 dagen (deel C) topisch
toegediend te beoordelen M528101 Vloeistof 0,3 % bij gezonde vrijwilligers
(deel A) en proefpersonen met milde tot matige atopische dermatitis (AD) (deel
B, C).
Primaire doelen
• Om de veiligheid en verdraagbaarheid van M528101 na lokale toediening te
evalueren
• Om de systemische blootstelling aan M528101 na lokale toediening te evalueren
en indien mogelijk een PK-profiel vast te stellen
Secundaire doelstellingen
• Om de werkzaamheid van M528101 na lokale toediening te evalueren
• Om M5281-metabolieten in bloed- en urinemonsters te evalueren
Onderzoeksopzet
Dit is een single-center, gerandomiseerd, vehicle gecontroleerd, dubbelblind,
fase 1-onderzoek om de veiligheid en PK van een enkele dosis (deel A, B) en
meervoudige dosis (driemaal daags) gedurende 14 dagen (deel C) topisch
toegediend te beoordelen M528101 bij gezonde volwassenen (deel A) en patiënten
met milde tot matige AD (deel B, C)
Het onderzoek is onderverdeeld in drie delen: deel A, B en C. In totaal zullen
negen (9) gezonde mannelijke vrijwilligers en zevenentwintig (27) mannelijke
proefpersonen met milde tot matige AD deelnemen. De proefpersonen hebben een
totaal behandelbaar lichaamsoppervlak (BSA) van 3% tot 10%.
Deel A zal dienen om de veiligheid en verdraagbaarheid van een enkele dosis
0,3% M528101 of placebo te evalueren in een cohort van gezonde vrijwilligers.
Deel B zal de veiligheid en verdraagbaarheid evalueren van een enkele dosis van
0,3% M528101 of placebo in een cohort van proefpersonen met atopische
dermatitis.
Deel C zal de veiligheid en verdraagbaarheid evalueren van meervoudige doses
0,3% M528101 of placebo. In dit deel hebben de eerste 6 proefpersonen een
maximaal behandeld BSA van circa 5%.
Onderzoeksproduct en/of interventie
0.3% M528101 of placebo
Inschatting van belasting en risico
Het farmacologische en toxicologische profiel van M528101 waargenomen in
preklinische onderzoeken suggereert dat toediening aan mensen in een zorgvuldig
gecontroleerde studie aanvaardbaar is. Bovendien hebben verschillende
niet-selectieve natriumkanaalblokkers met systemische toedieningswijze een
bekend veiligheidsprofiel.
Er zijn geen verwachte voordelen voor proefpersonen die deelnemen aan deel A
van het onderzoek, behalve het voordeel van medische evaluatie bij screening en
gedurende het onderzoek. Voor deelnemers (AD-patiënten) in deel B en C kan de
jeuk worden verlicht als M528101 werkzaam is. Daarnaast wordt het eczeem van
proefpersonen nauwlettend gevolgd.
De onderzoeksopzet is eerder gebruikt in first-in-man-onderzoeken en wordt
geaccepteerd door wetenschappers en regelgevende instanties. Alle initiële
toedieningen van onderzoeksgeneesmiddelen zullen in de kliniek plaatsvinden
onder medisch toezicht. De proefpersonen die deelnemen aan deel A of B (FIH bij
gezonde vrijwilligers en bij AD-patiënten) die voor het eerst het
onderzoeksgeneesmiddel krijgen, zullen na toediening van het
onderzoeksgeneesmiddel gedurende ten minste 24 uur in de kliniek blijven. Zo
kunnen de proefpersonen tijdens de verschillende behandelingen nauwlettend
worden gevolgd op elke bijwerking. Daarnaast wordt na deel A, B en tijdens deel
C een geblindeerde veiligheidsanalyse uitgevoerd. De verantwoordelijke persoon
van de Maruho Clinical Development Department (en de medische monitor van de
sponsor) en de hoofdonderzoeker of aangewezen persoon zullen in onderlinge
overeenstemming beslissen over de procedure naar deel B of deel C of
voortzetting van deel C.Daarom, mits het protocol wordt nageleefd, zorgvuldig
observatie en medisch management zullen elk bijbehorend risico in deze studie
minimaliseren.
Publiek
Nakatsu, Kita-ku 1-5-22
Osaka 531-0071
JP
Wetenschappelijk
Nakatsu, Kita-ku 1-5-22
Osaka 531-0071
JP
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Deel A
Proefpersonen die aan alle volgende criteria voldoen, komen in aanmerking voor
deelname aan dit onderzoek:
1. Gezonde mannelijke proefpersonen van 18 tot en met 45 jaar. Gezondheid wordt
bepaald door het ontbreken van bewijs van een actieve of chronische ziekte na
een gedetailleerde medische en chirurgische geschiedenis, een volledig
lichamelijk onderzoek inclusief vitale functies, 12-afleidingen ECG,
hematologie, bloedchemie, bloedserologie en urineonderzoek;
2. Body mass index (BMI) >=18 kg/m2, met een minimumgewicht van 50 kg;
3. De proefpersonen moeten tijdens het onderzoek effectieve anticonceptie
gebruiken;
4. Bekwaam en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en de
studiebeperkingen na te leven;
5. De proefpersoon heeft een negatief resultaat van de COVID-19-test op dag -1.
Deel B en C
1. Mannelijke proefpersonen met lichte tot matige AD (IGA 2 of 3) van 18 tot en
met 65 jaar; Gezondheid wordt bepaald door de afwezigheid van bewijs van enige
actieve of chronische ziekte behalve atopische dermatitis na een gedetailleerde
medische en chirurgische geschiedenis, een volledig lichamelijk onderzoek
inclusief vitale functies, 12-afleidingen ECG, hematologie, bloedchemie,
bloedserologie en urineonderzoek;
2. Gediagnosticeerd met AD volgens de Hanifin & Rajka-criteria;
3. Body mass index (BMI) >=18 kg/m2, met een minimumgewicht van 50 kg;
4. De proefpersonen moeten tijdens het onderzoek effectieve anticonceptie
gebruiken;
5. Geschikte doellaesies gedefinieerd als eczeemlaesies van 3-10% BSA
(uitgezonderd het hoofd, het gezicht en de geslachtsorganen)
In deel C hebben de eerste 6 proefpersonen eczeemlaesies met 3 tot 5% BSA en 3
proefpersonen 8 tot 10% BSA;
6. De proefpersoon heeft een negatief resultaat van de COVID-19-test op dag -1;
7. Gemiddelde pruritus (AP) NRS * 3 bij screening en AP NRS * 5 op dag 1. De AP
NRS-score voor elk bezoek wordt bepaald door een enkele AP NRS-beoordeling
(variërend van 0 tot 10) van de afgelopen periode van 24 uur.
Inclusiecriterium alleen voor deel C
8. Gemiddelde van dagelijkse AP NRS * 5 op dag 1 Het gemiddelde van dagelijkse
AP NRS-score wordt bepaald op basis van het gemiddelde van dagelijkse AP
NRS-scores (score variërend van 0 tot 10) van de afgelopen drie dagen.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Exclusiescriteria deel A
1. Elke ziekte die verband houdt met een verzwakking van het immuunsysteem,
inclusief auto-immuunziekten, allergieën, HIV en transplantatiepatiënten;
2. Geschiedenis van pathologische littekenvorming (keloïde, hypertrofisch
litteken);
3. Overmatige blootstelling aan de zon of een zonnebank binnen 21 dagen
voorafgaand aan dag 1;
4. Deelname aan een onderzoeksgeneesmiddel- of deviceonderzoek binnen 3 maanden
voorafgaand aan screening of meer dan 4 keer per jaar;
5. Verlies of donatie van bloed van meer dan 500 ml binnen drie maanden
voorafgaand aan de screening. Of de donatie van plasma binnen 14 dagen
voorafgaand aan screening;
6. Huidige roker en/of regelmatige gebruiker van andere nicotine-bevattende
producten (bijv. pleisters). Regelmatige gebruikers worden gedefinieerd als
iemand die meer dan 10 sigaretten per dag rookt;
7. Geschiedenis van of huidig **drugs- of middelenmisbruik dat door de PI (of
medisch gekwalificeerde aangewezen persoon) als significant wordt beschouwd,
inclusief een positieve urinescreening;
8. De proefpersoon heeft een lichaamstemperatuur van > 38,0°C bij screening
en/of dag 1;
9. Voorgeschiedenis van atopie hebben;
10. Geen voorgeschreven medicijnen en vrij verkrijgbare medicijnen zijn
toegestaan **binnen 21 dagen voorafgaand aan de toediening van geneesmiddelen
in het onderzoek, of minder dan 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat het
langst is, en tijdens het onderzoek;
11. Een huidige en/of terugkerende pathologische, klinisch significante
huidaandoening hebben op het behandelingsgebied (d.w.z. atopische dermatitis).
Exclusiecriteria deel B en C
1. Elke ziekte die verband houdt met een verzwakking van het immuunsysteem,
inclusief auto-immuunziekten, allergieën, HIV en transplantatiepatiënten;
2. Geschiedenis van pathologische littekenvorming (keloïde, hypertrofisch
litteken);
3. Overmatige blootstelling aan de zon of een zonnebank binnen 21 dagen
voorafgaand aan dag 1;
4. Deelname aan een onderzoeksgeneesmiddel- of hulpmiddelenonderzoek binnen 3
maanden voorafgaand aan screening of meer dan 4 keer per jaar;
5. Verlies of donatie van bloed van meer dan 500 ml binnen drie maanden
voorafgaand aan screening. Of de donatie van plasma binnen 14 dagen voorafgaand
aan screening;
6. Huidige roker en/of regelmatige gebruiker van andere nicotine-bevattende
producten (bijv. pleisters). Regelmatige gebruikers worden gedefinieerd als
iemand die meer dan 10 sigaretten per dag rookt;
7. Geschiedenis van of huidig **drugs- of middelenmisbruik dat door de PI (of
medisch gekwalificeerde aangewezen persoon) als significant wordt beschouwd,
inclusief een positieve urinescreening;
8. De proefpersoon heeft een lichaamstemperatuur van > 38,0°C bij screening
en/of dag 1;
9. Alle actuele anti-AD-geneesmiddelen op de laesieplaatsen binnen 7 dagen
voorafgaand aan dag 1, voor alle andere systemische anti-AD-geneesmiddelen is
een uitwasperiode van 4 weken of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het
langst is) vereist, of gepland om gebruik tijdens de studie;
10. Vereiste immunosuppressieve of immunomodulerende medicatie binnen 28 dagen
of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan dag 1
of gepland voor gebruik tijdens de studie;
11. Gebruik van antihistaminica binnen 14 dagen voor aanvang van het onderzoek
(dag 1).
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-005223-36-NL |
| CCMO | NL76048.056.20 |