Een fase III, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek om de veiligheid en werkzaamheid te beoordelen van emactuzumab vs. placebo bij deelnemers met tenosynoviale reusceltumor

TGCT's zijn een groep van over het algemeen goedaardige intra-articulaire en
weke delen tumoren met gemeenschappelijke histologische kenmerken, grofweg
onderverdeeld in gelokaliseerde (lTGCT) en diffuse (dTGCT) typen. De lTGCT
omvatten reusceltumoren van de peesschede en gepigmenteerde villonodulaire
synovitis en zijn over het algemeen indolent. dTGCT omvat conventionele
gepigmenteerde villonodulaire synovitis en diffuse reuzenceltumoren en bestaat
uit lokaal agressief, invasief extra-articulair weefsel met een hoog risico op
herhaling na chirurgie in ten minste 50% van de gevallen. De meeste TGCT's
bevinden zich in de knie, heup, enkel, pols en voet en zijn vaak ernstig en
ernstig invaliderend. TGCT leidt vaak tot ernstige morbiditeit met bijbehorende
pijn en onvermogen voor patiënten om dagelijkse activiteiten te ondernemen.
Chirurgie is vaak beperkt vanwege de locatie en kenmerken van de tumor. Verder
wordt chirurgie vaak geassocieerd met lange hersteltijden, slechte resultaten
en hoge recidiefpercentages, afhankelijk van de aard van de laesie. De ziekte
treft vaak jonge volwassenen die anders gezond en actief zouden zijn, en kan
een aanzienlijke impact hebben op opleiding, werk en gezinsleven (Mastboom et
al, 2018a).

Alle TGCT's zijn klonale neoplastische tumoren die worden aangestuurd door
overexpressie van macrofaagkoloniestimulerende factor-1 (CSF-1). CSF-1 is een
uitgescheiden cytokine/hematopoëtische groeifactor die een essentiële rol
speelt bij de proliferatie, differentiatie en overleving van monocyten,
macrofagen en verwante cellen. Het is gelokaliseerd op het 1p13-breekpunt en
lijkt een belangrijke oncogene rol te spelen bij TGCT.

Het M2-achtige subtype van tumor-geassocieerde macrofagen (TAMs) is betrokken
bij het bevorderen van tumorgenese en het onderdrukken van tumor-immuniteit.
Tumoren zijn in staat macrofagen te rekruteren en te polariseren in het
M2-achtige subtype door verschillende cytokinen uit te scheiden, zoals CSF-1 en
interleukine 10 (IL-10). CSF-1 is gekoppeld aan neoplasie en een slechte
prognose. Het CSF-1R-tyrosinekinase, dat verantwoordelijk is voor het mediëren
van de cellulaire effecten van CSF-1, is daarom een aantrekkelijk doelwit om
TAMs van het M2-achtige subtype selectief te remmen.

Emactuzumab is een gehumaniseerd mAb dat zich specifiek bindt aan humaan
CSF-1R. Emactuzumab is nog in geen enkel regelgevend gebied goedgekeurd.
Niet-klinische gegevens ondersteunen het potentiële nut ervan bij TGCT-reductie
via CSF-1R-remming. Emactuzumab vertoont niet-lineaire farmacokinetiek (PK) en
target-gemedieerde geneesmiddeldispositie. Na iv toediening van emactuzumab met
dosisniveaus >= 900 mg en verschillende doseringsintervallen bij de mens werd
een doelverzadiging van meer dan 90% bereikt over de gehele doseringscyclus,
wat leidde tot de keuze van de dosis van 1000 mg om de twee weken (Q2W).

Emactuzumab vertoonde preliminaire klinische activiteit in een fase
Ia/b-onderzoek (BP27772) met 216 proefpersonen met verschillende onderliggende
tumoren. Hiervan kregen 63 proefpersonen met TGCT emactuzumab als monotherapie,
waaronder 51 proefpersonen die een dosis van 1000 mg emactuzumab kregen. Het
aantal proefpersonen met TGCT met een beste onbevestigde volledige respons (CR)
of gedeeltelijke respons (PR; door centrale beoordeling) in het dosiscohort van
1000 mg was 35 van de 51 proefpersonen (68,6%). Het klinisch voordeelpercentage
(Clinical Benefit Rate; CBR), dwz het aantal proefpersonen met bevestigde CR,
PR of stabiele ziekte (SD) door centrale beoordeling in het totale cohort
proefpersonen met TGCT was 96,8% (61 van de 63 proefpersonen). De bevestigde
CBR in het dosiscohort van 1000 mg (n = 51) was 98,0%.

primair:
Beoordeling van het behandeleffect van emactuzumab op het objectieve
responspercentage (ORR) 6 maanden na de start van de therapie in de
geblindeerde fase in vergelijking met placebo.

Secundair:
het effect van emactuzumab op klinische uitkomstbeoordelingen (COA's) voor:
o Fysiek functioneren
o Bewegingsbereik (ROM)
o Pijn
o Stijfheid
o Patient Global Impressions (PGI's) vragenlijst
o QoL vragenlijst

Antitumoractiviteit van emactuzumab bij TGCT in vergelijking met placebo

Percentage Chirurgische interventies

SNX-301-202 is een fase III, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde studie
om de veiligheid en werkzaamheid van Emactuzumab versus placebo bij
proefpersonen met tenosynoviale reuzenceltumorte onderzoeken bij volwassen en
adolescente proefpersonen in de leeftijd >=12 jaar. Bij de start van het
onderzoek worden de proefpersonen gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 om
een intraveneuze (iv) infusie van emactuzumab of placebo te krijgen in een van
de volgende behandelingsgroepen:

Groep 1: 1000 mg emactuzumab toegediend als tweewekelijkse iv infusie gedurende
90 minuten, beginnend op D1 gedurende maximaal 5 cycli.

Groep 2: placebo toegediend als tweewekelijkse iv infusie gedurende 90 minuten
beginnend op D1 gedurende maximaal 5 cycli.

Adolescente proefpesonen (12 -17 jaar) zullen tweewekelijks intraveneuze
infusies met emactuzumab krijgen, beginnend op D 1 gedurende maximaal 5 cycli
(geen randomisatie).
Groep 3: 1000 mg emactuzumab toegediend als tweewekelijkse iv infusie gedurende
90 minuten.

De geschatte totale duur van deelname aan het onderzoek voor elke deelnemer is
2 jaar, bestaande uit de volgende perioden:
• Screening: binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie (screeningbezoek).
• Dubbelblinde behandelingsperiode: 3 maanden van D 1 (bezoek 1) tot D 91
(bezoek 7/einde van de behandeling/bezoek voor vroege stopzetting).
• Dubbelblinde follow-upperiode: 21 maanden vanaf D 91 (bezoek 7) tot D 721
(bezoek 14/einde studiebezoek).

Cross-over van proefpersonen gerandomiseerd in de placebo-groep naar een
open-labelbehandeling met Emactuzumab.
Als de volwassen proefpersoon wordt gerandomiseerd in de placebo groep, komt
hij in aanmerking voor behandeling met emactuzumab in de open-labelfase onder
de volgende voorwaarden:
• Proefpersoon heeft en minste het 6 maanden bezoek D 181 (bezoek 10; 3 maanden
behandeling en 3 maanden observatie) van de dubbelblinde fase voltooid
• Proefpersoon heeft i) progressie van ziekte volgens RECIST v1.1 (objectieve
progressieve ziekte op MRI, centraal bevestigd) binnen 6-18 maanden na de
initiële behandeling D 1 (Bezoek 1), of ii) stabiele ziekte volgens RECIST v1.1
(op MRI, centraal bevestigd) en klinisch relevante verslechtering zoals
beoordeeld door de onderzoeker en bevestigd door de medische monitor binnen
6-18 maanden na initiële behandeling op D 1 (bezoek 1)
• bij het opheffen van de blindering is vastgesteld dat ze placebo hebben
gekregen. Note: deblindering dient pas plaats te vinden nadat alle D 181 (Visit
10) beoordelingen, inclusief interviews met proefpersonen, zijn uitgevoerd.

Opnieuw behandelen van proefpersonen die Emactuzumab als initiële behandeling
kregen.
Volwassen en adolescente proefpersonen die op basis van RECIST v1.1 reageren op
een initiële behandeling met emactuzumab en vervolgens progressie vertonen
(objectieve progressieve ziekte op MRI, centraal bevestigd) binnen 9-18 maanden
na de initiële behandeling op D 1 (Bezoek 1), komen in aanmerking voor
herbehandeling in de Open-Label-fase van de studie. Herbehandeling vindt plaats
indien de hoofdonderzoeker dit bepaald heeft en na overeenstemming met de
sponsor. Tussen de behandelingen zit een wash-outperiode van minimaal 6 maanden.

Voor proefpersonen die in aanmerking komen voor cross-overbehandeling of
herbehandeling met emactuzumab, omvat het onderzoek de volgende aanvullende
perioden:
• Open-label behandelingsperiode: 3 maanden van D 1 - open-label (ol) (Bezoek
1-ol) tot D 91-ol (Bezoek 7-ol/einde van de behandeling/bezoek voor vroege
stopzetting).
• Open-Label Follow-up Periode: tot 2 jaar na randomisatie in de Dubbelblinde
Fase (dwz, afhankelijk van het tijdstip waarop de proefpersoon in de Open-Label
Fase komt, kunnen proefpersonen een langere of kortere Open-Label Follow-up
periode hebben).

Evaluatie van intraveneus toegediende doses emactuzumab. Elke behandelingsdosis is 1000 mg, toegediend als IV-infusie gedurende 90 minuten, herhaald Q2W gedurende maximaal 10 weken (5 cycli). Placebo zal worden toegediend als iv infusie gedurende 90 minuten, herhaald Q2W gedurende maximaal 10 weken (5 cycli). Placebo bestaat uit steriel, kleurloos concentraat van uitsluitend hulpstoffen, gebufferd bij pH 6,0, in een injectieflacon van 10 ml voor eenmalig gebruik.

Proefpersonen zullen tweewekelijks 5 behandelingscycli krijgen gedurende een
periode van 10 weken. Na beëindiging van de behandeling bezoekt de proefpersoon
de kliniek maandelijks gedurende 3 maanden en op 6 maandelijkse basis gedurende
een jaar. De totale duur zal 2 jaar zijn.
Tijdens deze bezoeken worden de volgende onderzoeken beoordeeld: MRI's (6 in
totaal), ECG's (5 in totaal), lichamelijk onderzoek, vragenlijsten over
gezondheid en kwaliteit van leven (elk bezoek) en bloedafname bij elk bezoek
(15-30 ml bij elk bezoek) en beoordeling van eventuele bijwerking bij elk
bezoek.

Er is een data safety monitoring board (DSMB) geïnstalleerd die de safety
listings van de studie regelmatig zal beoordelen. Verantwoordelijkheden van de
DSMB:
1. Verantwoordelijk voor het behartigen van de belangen van proefpersonen en
het ongeblindeerd beoordelen van de veiligheid van de studiemedicatie.
2. Toezicht houden op en controleren van de mogelijke schade van de behandeling
versus de voordelen, dwz toxiciteit, SAE's, sterfgevallen.
3. Bevestigen van aanvaardbaarheid van voorzetting van studievoortzetting.
4. Adviseren over en/of beoordelen van belangrijke protocolwijzigingen die door
de onderzoeker of de sponsor worden voorgesteld.
5. review en feedback op het het rapport van de klinische studie na het einde
van de studie.
Aan het einde van elke veiligheidsbeoordelingsvergadering zal de DSMB een
geblindeerd rapport uitbrengen aan de sponsor, waarin moet worden bevestigd of
de studie moet worden voortgezet met de huidige dosis, of dat er dringende
veiligheidsmaatregelen/protocolwijzigingen nodig zijn.