Genetische analyse van individuele kankercellen om afwijkingen te vinden die zorgen voor resistentie tegen palbociclib in patiënten met uitgezaaide borstkanker.

Toevoeging van de CDK4/6 remmer palbociclib aan anithormonale therapie verhoogd
de mediane progressie vrije overleving van patiënten met hormoon positief,
HER2-negatief gemetastaseerd borstkanker. Echter uiteindelijk ontwikkeld elke
patiënt resistentie tegen palbociclib en gaat toevoeging van palbociclib aan
antihormonale therapie gepaard met toename van graad 3/4 toxiciteit voor
patiënten. Een beter begrip van moleculaire mechanismen die resistentie tegen
palbociclib veroorzaken is nodig om biomarkers te ontwikkelen die de juiste
patiëntengroep kan identificeren waarin palbociclib aanvullende waarde kan
hebben of waarin palbociclib juist geen toegevoegde waarde heeft. Dit kan
toxiciteit in deze laatsgenoemde groep voorkomen. In vitro studies hebben reeds
laten zien dat resistentie tegen palbociclib geassocieerd is met specifieke
chromoxomale copy number variaties, echter zijn op dit moment nog geen
predictieve biomarkers voor palbociclib in patiënten gevonden.

In deze studie willen wij resistentiemechanismen van palbociclib, een CDK4/6
remmer, op single cell niveau identificeren door naar copy number profielen van
deze cellen te kijken voor start van behandeling met palbociclib en op het
moment van progressie gedurende palbociclib behandeling.

In de huidige onderzoeksopzet willen wij patiënten met gemetastaseerd
mammacarcinoom die zullen starten met een behandeling met palbociclib vragen
voor deelname aan dit onderzoek. Patiënten die toestemming geven voor deelname
aan dit onderzoek zullen eerst worden gecontroleerd op adequate nier- lever en
beenmergfunctie en een circulerende tumor cel (CTC) telling zal worden ingezet
indien dit niet recent is gedaan. Wanneer er 5 of meer CTCs in het bloed worden
gevonden zullen patiënten een diagnostische leukaferese ondergaan. Nadien zal
gestart worden met palbociclib. Op het moment dat patiënten progressieve ziekte
hebben onder deze behandeling zal een tweede diagnostische leukaferese worden
verricht. Het leukaferese materiaal van beide leukafereses zal vervolgens
worden onderzocht op de aanwezigheid van circulerende tumor cellen en deze
zullen worden geïsoleerd. Van deze cellen zal een copy number profiel worden
gemaakt waarbij deze profielen tussen de cellen op de twee tijdspunten zullen
worden vergeleken.

Alle patiënten wordt gevraagd tweemaal een leukaferese te ondergaan voor de
start van palbociclib en op het moment van progressieve ziekte onder
palbociclib behandeling. De leukaferese duurt maximaal 2 uur. Een maximum van
het totaal berekend lichaamsvolume (gemiddeld 5 liter) passeert de Optia
Spectra Cell Separator. Patiënten hebben geen voordeel van deze studie. De
meest voorkomende bijwerkingen zijn: pijn danwel een blauwe plek bij de
insteekopening van hemaferesenaald (1-5%), flauwvallen tijdens procedure
(1-5%), disbalans in de vochthuishouding (0.01-0.1%) en tintelingen rond de
mond of vingers gerelateerd aan citraat infusie (20-50%). Alle patiënten
krijgen intraveneus calcium toegediend om het optreden van deze laatste
symptomen te voorkomen. Het risico op ernstige bijweringen gerelateerd aan
leukaferese is verwaarloosbaar.