Primaire doelen:1. Bevestigen van superioriteit van Ferrotran-versterkte MRI ten opzicht van onversterkte MRI gevoeligheid om metastasen in bekken lymfeklieren van normale grootte te detecteren, gebruikmakend van histopathologie na…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Metastasen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De co-primaire eindpunten voor deze studie zullen de geobserveerde gevoeligheid
en geobserveerde specificiteit van de Ferumoxtran-versterkte MRI in
vergelijking met de onversterkte baseline MRI zijn bij het beoordelen van de
nodale status (metastatisch/niet metastatisch) van de patiënt rekeninghoudend
met de lymfeklieren die voor lymphadenectomie beschouwd worden.
Specificiteit en gevoeligheid van Ferrotran verbeterde en onverbeterde MRI zal
bekomen worden door vergelijking van elke methode met de
histopathologische resultaten, en niet door directe vergelijking van de MRI
methodes met elkaar.
De patiënt zal als metastatisch (patiëntpositief) beschouwd worden als ten
minste één lymfeklier gediagnosticeerd wordt als metastatisch volgens de
histopathologie.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten:
Secundaire werkzaamheidseindpunten:
a) Het aantal en de regio's van lymfkliermetastasen aanwezig in de follow-up
MRI in vergelijking met pre-chirurgische MRI (niet versterkt en Ferrotran®-
versterkt).
b) Patiënten met extra dissectie van lymfeklieren buiten de gedefinieerde 8
bekkenregio's als gevolg van de opname van Ferrotran®, d.w.z. pre-sacrale,
peri-rectale, para-aorta, die niet de standaard zijn van ePLND.
De secundaire werkzaamheidseindpunten worden beoordeeld op basis van de
secundaire werkzaamheidsvariabelen zoals hieronder beschreven.
Eindpunt voor patiëntenbeheer
Impact van door Ferrotran® verbeterde MRI op patiëntbeheer
Eindpunten voor veiligheid en verdraagzaamheid
Frequentie van voorkomen en ernst van abnormale bevindingen bij
veiligheidsonderzoeken (lichamelijk onderzoek, vitale functies, 12-lead ECG,
klinisch laboratorium, AE's, gelijktijdige medicatie) na een enkele langzame
infusie met Ferrotran®.
De beoordeling van eindpunten voor veiligheid en verdraagbaarheid zal worden
gebaseerd op secundaire veiligheids- en verdraagbaarheidsvariabelen zoals
hieronder beschreven.
Verkennende eindpunten:
Kwalitatieve beoordeling van:
• zichtbaarheid van vaten
• beeldkwaliteit
Achtergrond van het onderzoek
De behandelingsstrategie bij de meeste kankergevallen is afhankelijk van het
stadium waarin de kanker zich bevindt volgens de TNM
(tumor-lymfeklier-metastasering) classificatie. Sterfte door kanker zou
teruggedrongen kunnen worden door aangepaste preventie, betere en eerdere
diagnose en therapeutische vooruitgang veroorzaakt door een beter hulpmiddel.
De detectie van lymfeklier metastasen is zeer belangrijk voor het correct
inschatten van de prognose en geplande therapie in patiënten met bekkenkankers.
Computertomografie (CT) en magnetische resonantie beeldvorming (MRI) worden
gebruikt om lymfeklieren te identificeren, maar de diagnose is dan gebaseerd op
criteria van grootte en vorm van de klieren en deze zijn niet specifiek genoeg
om onderscheid te maken tussen metastatische en niet-metastatische
lymfeklieren. Vooral lymfeklieren van normale grootte met metastatische
betrokkenheid worden vaak niet gedetecteerd en vergrote inflammatoire
lymfeklieren kunnen niet onderscheiden worden van metastatische klieren
(Ferrucci et al., 1990). Het gebruik van ultraklein superparamagnetisch
ijzeroxide (USPIO) zoals Ferumoxtran-10 (Ferrotran, voordien Sinerem of
Combidex) als contrastmiddel voor MRI zou de diagnose kunnen verbeteren.
Momenteel is lymfeklier metastatische betrokkenheid één van de meest
belangrijke parameters voor de prognose en één van de indicatoren in de keuze
tussen de verschillende behandelingen, d.w.z., chirurgie, chemotherapie of
radiotherapie.
Ferrotran-versterkte MRI kan een niet-invasieve en niet-bestralende
beeldvormingsgereedschap zijn voor accurate N-stadiëring zelfs in het geval van
lymfeklieren van normale grootte die micrometastases dragen, in een enkel MR
onderzoek welke de evaluatie van de verspreiding van de primaire tumor kan
vervolledigen bij bekkenkankerpatiënten.
Voor prostaatkankerpatiënten is de bepaling van de mate waarin de tumor
uitgezaaid is in de lymfeklieren belangrijke informatie, welke niet voldoende
beantwoord kan worden door de huidige beeldvormingstechnologie.
De klinische studies uitgevoerd met Ferumoxtran-10 toonden duidelijk aan dat
Ferumoxtran-10-versterkte MRI een hogere diagnostische prestatie biedt dan de
conventionele MRI, en gevoelig en specifiek is voor de detectie van
lymfekliermetastases (Wu et al., 2011).
Tevens toont deze techniek een betere gevoeligheid dan eender welke andere
beschikbare niet-chirurgische techniek. Ferumoxtran-10 versterkte MRI biedt ook
een zeer hoge negatieve voorspellende waarde voor de lymfeklieren zowel in het
chirurgische gebied van van de lymphadenectomie als buiten dit gebied.
Dus Ferumoxtran-10-versterkte MRI wordt verwacht de prostaatkanker N-stadiëring
te verbeteren en hoge gevoeligheid en specificiteit te bieden die niet bereikte
wordt met de conventionele MRI (enkel meting van kliergrootte van de
lymfatische ketens die de prostaatklier draineren).
Deze centrale studie is ontworpen om een handelsvergunning te verkrijgen voor
Ferumoxtran-10, rekening houdend met de gebreken in ontwerp en evaluatie van
MRI-scans van de voormalige fase 3-studie (ALS 44-003-A) die door Guerbet uit
de marketingapplicatie werd verwijderd
in 2007. De vorige studie kon geen consequent en statistisch significant
voordeel in gevoeligheid en niet-inferioriteit met betrekking tot de
specificiteit demonstreren door de inconsequente resultaten tussen lezers van
de MRI scans.
Saving Patients' Lives Medical B.V. heeft besloten om een **nieuwe aanvraag
voor een handelsvergunning te doen op basis van een nieuw en beter ontworpen
fase 3-onderzoek, met behulp van up-to-date apparatuur.
Rekening houdend zowel met de eerdere aanbevelingen van het wetenschappelijk
advies van EMEA als met het recente wetenschappelijke advies van BfArM van 12
april 2018, heeft Saving Patients' Lives Medical B.V. de geplande centrale fase
3 studie SPL-01-001 zorgvuldig ontworpen en gelooft dat met de volledig
geblindeerde en gecentraliseerde lezing van de MR beelden, de studie de
diagnostische prestaties van Ferumoxtran-10 kan bewijzen binnen de context van
een nieuwe aanvraag voor een handelsvergunning.
Doel van het onderzoek
Primaire doelen:
1. Bevestigen van superioriteit van Ferrotran-versterkte MRI ten opzicht van
onversterkte MRI gevoeligheid om metastasen in bekken lymfeklieren van normale
grootte te detecteren, gebruikmakend van histopathologie na lymfeklierdissectie
als gevestigde referentiemethode (gouden standaard).
2. Bevestigen van non-inferioriteit van Ferrotran-versterkte MRI in
vergelijking met onversterkte MRI in specificiteit met een marge van 15%
gebruikmakend van histopathologie na lymfeklierdissectie als gevestigde
referentiemethode (gouden standaard).
Secundaire doelen:
1.Bevestigen van non-inferioriteit van Ferrotran-versterkte MRI in vergelijking
met onversterkte MRI in gevoeligheid met een marge van 15% om bekken lymfeklier
metastasen te detecteren, gebruikmakend van histopathologie na
lymfeklierdissectie als gevestigde referentiemethode.
2.Evalueren van het aantal en de plaatsen (bruto- en subregio's) van getroffen
lymfeklieren verwijderd en niet verwijderd door ePLND bij vergelijking van de
onversterkte MRI tijdens opvolging met de MRIs van voor de operatie
(onversterkte en Ferrotran-versterkte).
3.Beoordelen van de klinische veiligheid en verdraagzaamheid van een enkele
langzame Ferrotran infusie.
4.Beoordelen van de impact van de Ferrotran-versterkte MRI op het
patiëntbeheersplan.
Onderzoeksopzet
Dit zal een bevestigende, prospectieve, open-label, eenarmige, lezer
geblindeerde, multicentrische fase 3 studie zijn.
Voor een individuele patiënt zal de totale duur van de studie, inclusief de
screening periode, 9 tot 18 weken bedragen. De studie in zijn geheel zal 1.5
tot 2 jaar duren, afhankelijk van de rekrutering.
Screening
Geïnformeerde toestemming moet bekomen zijn alvorens enige screening
gerelateerde procedure uitgevoerd zal worden.
Patiënten zullen gescreend worden voor toelating voor de studie van Dag -28 tot
en met 1 dag voor de behandeling met Ferrotran (Dag -1).
Toelatingscriteria bevatten de aanwezigheid van histologisch bevestigde
diagnose, tumor stadiëring en PSA beoordeling als onderdeel van de
zorgstandaard.
Na ondertekening van de geïnformeerde toestemming ondergaan patiënten de
volgende screening onderzoeken en procedures:
- Nakijken van inclusie/exclusie criteria (incl. informatie over histologisch
bevestigde diagnose, tumor stadiëring en PSA niveau genomen van zorgstandaard
onderzoeken, voltooid Briganti nomogram)
- Demografie en medische geschiedenis (incl. gelijktijdige condities en
medicatie)
- Fysisch onderzoek
- Vitale functies
- 12-lead ECG
- Veiligheids laboratorium (hematologie, biochemie en urine analyse)
- Gelijktijdige medicatie (tot 4 weken voor Dag 0)
- Baseline bevindingen
- Onversterkte/oorspronkelijke MRI van de bekken lymfeklieren zullen dienen als
Baseline MRI scan, tenzij beschikbaar van eerdere work-up (in elke geval niet
langer dan 28 dagen voor de behandeling uitgevoerd en in overeenstemming met de
parameters uiteengezet in de beeldvormingshandleiding).
- Definitie van klinische patiëntbeheer- of behandelingsplan door een vooraf
gedefinieerde vragenlijst in te vullen, gebaseerd op alle beschikbare klinische
informatie (behalve Ferrotran-versterkte MRI)
Behandeling (Dag 0)
Op Dag 0 zal de toelating worden bevestigd aan de hand van de screening
resultaten.
Pre-dosis
Uitgevoerde onderzoeken op Dag 0 pre-dosis:
- Fysisch onderzoek
- Vitale functies
- Gelijktijdige medicatie
- Baseline bevindingen
- Gewicht voor de berekening van de Ferrotran dosis
Baseline resultaten zijn bevindingen van fysiek onderzoek en vitale functies
waargenomen op Dag 0 pre-dosis. Baseline resultaten voor 12-lead ECG en
veiligheidslaboratorium parameters worden van de screening onderzoeken genomen.
Toediening van studiemedicatie (tijdstip 0):
Een dosis van Ferrotran aangepast aan het gewicht zal traag intraveneus
toegediend worden over ongeveer 30 minuten aan een infusiesnelheid van max.
4mL/min.
De oplossing moet binnen 24 uur na verdunning toegediend worden.
Patiënten moeten van dichtbij gemonitord worden door studiepersoneel vanaf 60
minuten voor de start van de infusie voor zowel allergische of
infusiegerelateerde reacties als elke andere AE.
In geval van AE moet de infusie onmiddelijk stopgezet worden en moet gepaste
actie genomen worden. Bij enkel milde AEs (bv. rugpijn, blozen) kan de infusie
verdergezet worden aan een lagere snelheid na oplossing van de symptomen.
Tijdstip 4 uur (+/-15 minuten) na het einde van de infusie:
Na 4 uur na het einde van de Ferrotran infusie, maar voor ontslag, zullen
volgende worden beoordeeld:
- vitale functies
- veiligheidslaboratorium (hematologie, biochemie en urine analyse)
- 12-lead ECG
- gelijktijdige medicatie
- bijwerkingen
Beeldvorming op Dag 1 (24 tot 26 uur na het einde van de infusie):
- Ferrotran-versterkte bekken MRI (enkel zoekvolgorde, geen karakterisatie van
lymfeklieren)
- bijwerkingen
- gelijktijdige medicatie
Veiligheidsopvolging (Dag 7 en/of 1 dag voor of op de dag van de chirurgie)
De veiligheidsopvolgingsonderzoeken zullen op Dag 7 uitgevoerd worden voor alle
patiënten. Voor patiënten met een geplande chirurgie na Dag 7 tot Dag 42,
zullen de volgende onderzoeken herhaald worden ofwel 1 dag voor ofwel op de dag
van de chirurgie:
- fysiek onderzoek
- vitale functies
- 12-lead ECG
- veiligheidslaboratorium (hematologie, biochemie en urine analyse)
- gelijktijdige medicatie
- bijwerkingen
Tijdens de periode na de Ferrotran-versterkte MRI evaluatie bij lokale lezers,
maar voor RP/ePLND, zal het klinisch patiëntenbeheer- of behandelingsplan
nagekeken worden door een vooraf gedefinieerde vragenlijst in te vullen
gebaseerd op alle beschikbare klinische informatie, inclusief de
Ferrotran-versterkte MRI.
Chirurgie (Dag 7 tot 42)
Voor de ingreep zullen MRI scans gelezen worden door lokale lezers die getraind
zijn om hun leesprestaties op een gestandaardiseerde manier te harmoniseren.
Resultaten van de lezingen van de lokale lezers moeten beschikbaar zijn voor de
chirurgie en zullen tijdig gecommuniceerd worden naar de urologie chirurgen
zodat ze daarna de chirurgie kunnen plannen. De resultaten van de MRI scans in
meerdere weergaven (axiaal, sagittaal, coronaal), inclusief een MR-angiografie
sequentie zal dienen als een diagnostisch hulpmiddel om de lymfeklier dissectie
te leiden.
Alle medicatie en therapieën die gegeven werden als onderdeel van de routine
procedure voor de operatie binnen het kader van deze klinische studie zullen
eerder cumulatief gerapporteerd worden dan individuele dosissen per generische
medicatie.
Het dissectieweefsel dat de lymfeklieren bevat zal verzameld worden per
gedefinieerde regio in ten minste 8 flacons met een fixeermiddel. Na fixatie
zal het weefsel naar de histopathologist overgebracht worden.
De geblindeerde off-site lezing zal onafhankelijk van de operatie gedaan worden.
De vooraf vastgelegde radicale prostatectomie met ePLND zal als zorgstandaard
uitgevoerd worden.
EoS visite (8+/-1 week na chirurgie)
8 (+/-1) weken na de prostatectomie met ePLND, wordt er een PSA meting en een
oorspronkelijke, onversterkte MRI van de bekkenstreek uitgevoerd ter evaluatie
van de secundaire werkzaamheidseindpunten, dwz identificatie van metastase
lymfeklieren die gemist werden en dus niet verwijderd werden tijdens de ePLND.
Er zullen eveneens bloed en urine stalen verzameld worden om de lange termijn
veiligheid van Ferrotran in te schatten.
Geen enkele standaardzorg behandeling (bestraling, chemo-, immuno- or hormonale
therapie) zal toegepast worden na de operatie totdat de vervolg MRI is
uitgevoerd. Dus als de onderzoeksarts dergelijke uitgesloten behandeling nodig
acht, moet hij of zij trachten deze behandeling pas te starten na de
onversterkte vervolg MRI. In deze speciale gevallen kan de onversterkte vervolg
MRI en het langetermijn veiligheidslab naar voor geschoven worden (indien
nodig) en moet dit geen 8(+/-1) weken na de operatie gedaan worden.
Alle AEs die tijdens de vervolg MRI geregistreerd worden, worden als
proceduregerelateerd (MRI of bloedname) beschouwd, tenzij een abnormale
veiligheidslabwaarde een AE vormt.
Het doel van de vervolg MRI is om lymfeklieren te onthullen die mogelijks
tijdens de operatie over het hoofd gezien werden.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Niet van toepassing
Inschatting van belasting en risico
Baten risicobeoordeling
Meer dan 1660 patiënten of gezond vrijwilligers hebben Ferumoxtran-10 gekregen
in klinische studies. Het veiligheidsprofiel van Ferumoxtran-10 is goed gekend
en het product kan als veilig beschouwd worden met een goeie verdraagzaamheid.
De veiligheidsdata is samengevoegd over 37 klinische studies die uitgevoerd
werden met Ferumoxtran-10 tot nu toe, deze bevestigen dat om het even welke
waarden vergeleken worden (aantal AEs, of patiënten met tenminste 1 AE), de
verdraagzaamheid in de Ferumoxtran-10 groep vergelijkbaar was met die van de
placebogroep. 386 (23.2%) van de 1663 studiedeelnemers die Ferumoxtran-10
kregen, rapporteerden tenminste 1 bijwerking, tegenover 19 (25.3%) van de 75
patiënten die placebo kregen toegediend.
De indicatie voor Ferumoxtran-10-versterkte MRI in de diagnose van
metastatische lymfeklieren in MRI, wordt gerechtvaardigd met het oog op de
belangrijke therapeutische gevolgen geassocieerd met beter stadiëring van
prostaatkanker patiënten, omdat deze techniek een niet-invasieve en
niet-bestralende beeldvormingshulpmiddel is dat helpt bij de N stadiëring van
prostaatkanker patiënten en welke beter presteert dan de huidige
beeldvormingsmodaliteiten in prostaatkanker.
Inderdaad, in geval van bekkenkankers zoals prostaat, blaas en
baarmoederkanker, is chirurgie de enige methode die in staat is om
metastatische uitzaaiing van de lymfeklieren uit te sluiten. Deze methode leidt
vaak tot complicaties en zelfs sterfte.
Dus, Ferumoxtran-10-versterkte MRI zou helpen om het aantal patiënten dat een
onnodige radicale chirurgie (prostatectomie) ondergaat, naar beneden te halen
en zou een niet invasief en niet bestralend beeldvormingshulpmiddel zijn om de
detectie van kwaadaardige lymfeklieren te verbeteren (de techniek toont een
betere gevoeligheid dan elke andere beschikbare niet-chirurgische
tecnhiek).Ferumoxtran-10-versterkte MRI zorgt ook voor een zeer hoge negatieve
voorspellende waarde voor de lymfeklieren aanwezig zowel in de chirurgische
regio van de lymhadenectomie als daarbuiten.
Dit zou toelaten dat de patiënt geniet van de beste behandeling volgens zijn
status en een invasieve chirurgie en lange chirurgische procedure vermeden
wordt.
Bovendien is het eerlijk om te zeggen dat Ferumoxtran-10-versterkte MR veel
minder vals negatieve patiënten genereert met betrekking tot detectie van
lymfekliermetastasen dan andere beeldvormingsmodaliteiten, en evenveel of meer
vals positieve patiënten, en dat zowel de vals negatieve en de vals positieve
voortkomend uit deze techniek parallel met de vooruitgang in MR technologie
zullen afnemen in de toekomst.
Zulke vooruitgang is momenteel onderweg met de optimalisatie van de sequenties
die ruimtelijke resolutie verbeteren zowel in de bekkenwand als in het
para-aorta en para-metriale weefsel bijvoorbeeld; ook met hoge veld MRI (3T).
Het zou ook moeten profiteren van de te verwerven expertise (detectie van
lymfeklieren en herkenning van deze structuren op zich, en signaalbeoordeling
op Ferumoxtran-10-versterkte beelden om goedaardige van kwaadaardige klieren te
onderscheiden). Dit kan gedaan worden door gepaste training te bezorgen aan
radiologen in termen van MR sequentie parameters en vlakken,
lymfeklieranatomie, voorkomen van goedaardige en kwaadaardige lymfeklieren
gebruik makend van Ferumoxtran-10-versterkte beelden. Een geschikt educatief
hulpmiddel zou een leerset van beelden kunnen zijn die de meest voorkomende
gevallen illustreren.
Volgens Barentsz and al.[Barentsz, 2005; Barentsz et al., 2007] heeft
Ferumoxtran-10 een belangrijke klinische impact aangezien de diagnose meer
precies en minder invasief te bekomen is.
Algemene veiligheid
Uit de voldoende veiligheidsinformatie over Ferrotran verzameld tot nu toe bij
meer dan 1660 proefpersonen (gezonde vrijwilliger of patiënt), kan er
geconcludeerd worden dat de AEs het meest frequent voorkomen binnen een korte
tijd na de infusie.
De meeste overgevoeligheidsreacties, vooral na de eerste toediening van
Ferrotran, vonden onmiddellijk of binnen een uur na de toediening plaats,
alhoewel de mogelijkheid van vertraagde reacties tot enkele dagen na de infusie
niet volledig uitgesloten kan worden.
De meest frequent gerapporteerde AE na Ferrotran infuus was rugpijn. In 50% van
de gevallen begon de rugpijn binnen de eerste 5 minuten van de toediening en
was opgelost voor het einde van het infuus.Het optreden van rugklachten kan
gereduceerd worden door Ferrotran infuus meer te verdunnen en aan lagere
snelheid te infuseren.
De grootste meerderheid van de eerst geobserveerde symptomen bestaat uit
overgevoeligheidsreacties (samensmeltende pruritus, urticaria, uitslag en
erythema), gelijkend op type I allergische reacties wat betreft hun klinische
kenmerken. Deze symptomen kwamen over het algemeen snel voor, tijdens het
infuus, en leidde tot tijdelijke of definitieve onderbreking van het infuus in
een aantal gevallen. Andere symptomen (blozen en warm aanvoelen), wanneer
gerapporteerd zonder geassocieerde allergie-achtige gebeurtenissen, konden
overeenkomen met reacties zoals geclassificeerd as 'infuus-gerelateerd
reacties', niet specifiek gelinkt aan een onderliggend allergisch
fysio-pathologisch mechanisme.
Het incident van 'rugpijn' was zeer overeenkomstig tussen de Ferrotran groep
(1.4%) en de placebogroep (1.3%), en de beschikbare data verschaft niet
voldoende informatie om hun fysio-pathologie te bespreken.
Het voorkomen van 'hypotensie' of 'bloeddrukdaling' was zeer laag: 12 AEs
(0.7%), waarvan er 3 gerapporteerd werden als ernstig en beschouwd werden als
gerelateerd aan Ferrotran.
Medisch toezicht van 60 minuten voor de start van het infuus is nodig vooral
voor de potentieel ernstige allergische of infuus-achtige reacties.
Reanimatiemateriaal (zuurstofapparaat, adrenaline, antihistaminica en
corticosteroïden) moet beschikbaar zijn tijdens de toediening van het product
om dergelijke reacties te behandelen. De meeste van deze reacties komen
onmiddellijk of binnen het uur na de start van het infuus en kunnen niet
voorspeld worden. Hun mechanisme is niet dosisafhankelijk. Als dergelijke
reacties voorkomen, moet het infuus onmiddellijk gestopt worden en aangepaste
behandeling moet toegediend worden.
Een risico voor overgevoeligheidsreacties kan bestaan zelfs wanneer Ferrotran
voor het eerst wordt toegediend. De meeste overgevoeligheidsreacties komen
onmiddelijk of binnen een uur na het Ferrotran infuus voor. Hoewel de
mogelijkheid van vertraagde reacties die tot enkele dagen na het infuus
voorkomen, niet uitgesloten kunnen worden. Overgevoeligheidsreacties kunnen
ernstiger zijn bij patiënten die behandeld worden met bètablokkers, vooral in
patiënten met bronchiale astma. Deze patiënten kunnen ongevoelig zijn voor
standaard behandeling van overgevoeligheidsreacties met beta-agonisten.
Patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid, inclusief allergie
voor gejodeerde contrastmiddelen, moeten grondig gemonitord worden, aangezien
het risico op bijwerkingen, vooral allergische reacties, verhoogd is bij deze
patiënten. In geval van rugpijn, moet het infuus stopgezet worden en de patiënt
moet onder medisch toezicht blijven tot de symptomen opgelost zijn. De
toediening van Ferrotran mag dan hervat worden onder medisch toezicht en aan
een lagere infuussnelheid. In geval van bloeduitstorting, moet de ernst van het
letsel beoordeeld worden en aangepast behandeling geïmplementeerd worden.
Een ander aspect dat in acht genomen moet worden is dat de vooraf geplande
radicale prostatectomie met ePLND uitgevoerd zal worden tussen Dag 7 en Dag 42
van de geplande studie. Het kan niet uitgesloten worden dat deze zware operatie
geassocieerd wordt met verschillende AEs. Dit kan leiden tot een vooroordeel
wat betreft de verdere resultaten van de veiligheidsbeoordelingen en de AE
monitoring uitgevoerd na de operatie waardoor elke beoordeling of relatie van
de AE tov het Ferrotran infuus niet verifieerbaar is.
Tijdens een operatie zoals RP met ePLND hier bekeken voor de prostaatkanker
patiënten, het bloedverlies of transfusiehoeveelheid is in de orde van 0.5L to
>1L, dwz ongeveer 10% tot >20% van het volledige bloedvolume van 4-6L zal
uitgewisseld worden. Het ijzergehalte in het bloed is rond de 1g/L en dus zal
er 0.5 tot >1g verloren gaan/uitgewisseld worden tijdens de operatie. Dit is
ongeveer 3-5-voudig de totale hoeveelheid Ferrotran toegediend.
Aangezien de bloeding grote veranderingen in het volledige ijzermetabolisme en
ook de ijzergerelateerd bloedparameters zal teweeg brengen, lijkt het
onmogelijk om de impact van het Ferrotran infuus op ijzer en andere parameters
in het bloed te meten tijdens en na de operatie. Bovendien zullen ook alle
andere parameters zoals onstekingsmarkers natuurlijk aanzienlijk veranderen na
de operatie.
Ijzeropstapeling
Het is bekend dat het magnetische resonantie signaal in de lymfeklieren terug
op het basisniveau is ongeveer 7 dagen na het Ferrotran infuus, omdat het ijzer
dat Ferrotran bevat, opgenomen werd in de ijzeropslag van het lichaam en
progressief gevonden wordt in de rode bloedcellen (hemoglobine). Zoals endogeen
ijzer, wordt het zeer traag geëlimineerd aangezien maar 16% tot 21% van het
geïnjecteerde ijzer geëlimeerd is na 84 dagen via de faeces (urinaire extretie
verwaarloosbaar <1%). Het is opmerkelijk dat een enkele dosis van Ferrotran
minder ijzer bevat dan een enkele eenheid (200 mL) bloed.
De plasma-eliminatiehalfwaardetijd bij mensen is 21 tot 30 uren (gemiddeld:
26.6 uren) en niet dosis afhankelijk. Het distributievolume is tussen 2.6 en
3.71 (gemiddeld: 2.8L), wat gelijkaardig is aan het plasmacompartiment. De
totale opruiming is tussen 0.018 en 0.027L/dag/kg (gemiddeld: 0.0022 L/dag/kg).
Bovendien keert het magnetische resonantiesignaal in Ferrotran-versterkte MRI
scans terug naar de basislijn ongeveer 7 dagen (lymfeklieren) en 1-2 maanden
(lever) na de toediening van Ferrotran, wat de opname van ijzer nanodeeltjes in
het mononucleaire fagocytische systeem en hun progressieve biologische afbraak
(verlies van magnetische eigenschappen van de nanodeeltjes) en opname in het
volledige ijzersysteem van het lichaam.
Intraveneus ijzer wordt al meer dan 10 jaar gebruikt om ijzergebrek anemie te
behandelen bij patiënten die orale ijzerpreparaten niet kunnen opnemen. Het
preparaat Ferinject 50mg (ijzer carboxymaltose) is een ijzer-suiker complex, en
ontving een EU handelsvergunning in 2007. Volgens de samenvatting van de
productkenmerken, krijgen patiënten met ijzergebrek anemie gewoonlijk
intraveneuse dosissen tot 1000mg ijzer per week of langere periodes.
Aangezien ijzer opgenomen wordt in het metabolisme en een essentieel
spoorelement is, wordt het ijzer op zich aan fysiologische dosissen niet
gelinkt met enige veiligheidsrisicos, maar de intraveneuse toediening ging in
sommige gevallen gepaard met overgevoeligheidsreacties.
Daarom beoordeelde het EMA comité voor medische producten voor menselijk
gebruik (CHMP) in 2013 intraveneuze ijzerbevattende medicijnen gebruikt tegen
ijzergebrek en anemie, en concludeerde dat de voordelen van deze medicijnen
groter zijn dan de risico's, op voorwaarde dat adequate maatregelen genomen
worden om het risico op allergische reacties te minimaliseren (EMA
aanbevelingen EMA/579491/2013).
Orale ijzerpreparaten zoals ferro sanol duodenal worden in dosissen van 100 mg
per dag gegeven ter preventie en behandeling van ijzergebrek, en zijn vrij
verkrijgbaar. Deze preparaten worden dagelijks gedurende maanden of jaren
genomen zonder veiligheidsrisico. Intraveneus ijzer wordt gegeven aan dosissen
van 1000mg per week over langere periodes zonder enig veiligheidsrisico behalve
dan het onmiddellijke risico op overgevoeligheidsreacties.
Geen enkele van de 1663 proefpersonen die Ferrotran infuus kregen toegediend
ondervonden enig andere AE of veiligheidsprobleem gerelateerd aan de
ijzerlading na Ferrotran infuus. Patiënten met aandoeningen gerelateerd aan
ijzeropstapeling en stoornissen in het gebruik van ijzer zullen uitgesloten
worden voor deelname aan de studie.
Ondanks het feit dat de patiënt tijdens de operatie veel bloed kan verliezen,
heeft SPL beslist om lange termijn veiligheid te beoordelen op 8 weken na de
operatie door bloedname en urine stalen.
Conclusie:
De dosis van 203 mg Fe voor een persoon van 78 kg in een infuus van Ferrotran
is ongeveer tweemaal de langetermijn dagelijks dosis van OTC orale
ijzersupplementen, ongeveer 1/50 van de reguliere 1000mg wekelijkse infusen van
intraveneus ijzer voor de behandeling van ijzergebrek anemie, en tussen 0.0058%
en 0.0041% van het totale lichaamsijzer. De hoeveelheid ijzer toegediend
tijdens de studie is zelfs lager of binnen de grenzen van een normale
ijzeropname via voedsel.
Daarom wordt deze dosis beschouwd als goed binnen de grenzen van fysiologisch
ijzersupplementen te zijn, en opvolging voor veiligheid gedurende 1 week wordt
als meer dan voldoende beschouwd.
Publiek
Toernooiveld 100
Nijmegen 6525 EC
NL
Wetenschappelijk
Toernooiveld 100
Nijmegen 6525 EC
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1) Vrijwillige en schriftelijke geïnformeerde toestemming.
2) Mannelijk >=18 jaar oud.
3) Histologisch nieuw bevestigde adenocarcinoom van de prostaat.
4) Gemiddeld tot hoog risico op lymfeklier metastasen, gedefinieerd door:
a) PSA >= 10 ng/ml of
b) Gleason-Score >= 7 of
c) Stadium cT2b of cT2c of T3 of T4
5) Patiënten gepland voor radicale prostatectomie (RP) met uitgebreide bekken
lymfeklierdissectie (ePLND) tussen Dag 7 en Dag 42 na Ferrotran-versterkte MRI.
6) Toestemmen om anticonceptie te gebruiken tot het einde van de studie,
inclusief vruchtbare, vrouwelijke partners. Effectieve anticonceptie
maatregelen zijn hormonaal oraal, geïnjecteerde of geïmplanteerde vrouwelijke
anticonceptiva, mannelijke condoom, vaginaal diafragma, cervicale kap,
spiraaltje.
7) Pre-operatieve PSA, klinische T-stadium, primaire Gleason graad, secondaire
Gleason graad.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1) Elke contra-indicatie voor MRI, as per standaard criteria.
2) Elke bestralingstherapie of systemisch antiproliferatief (chemo-, immuno, of
hormonaal) therapie voor prostaatkanker (Lupron, Taxotere, Casodex, Eulexin,
Zoladex, etc.) voorafgaand aan de screening en tot na de post-operatieve
opvolgings MRI.
3) Gekende overgevoeligheid voor Ferrotran of zijn componenten zoals dextran.
4) Gekende overgevoeligheid voor andere parenterale ijzerproducten.
5) Acute allergie inclusief drugallergieën en allergische asthma.
6) Bewijs van ijzeropstapeling of verstoring in het gebruik van ijzer (bijv.
hemochromatose, hemosiderosis, chronische hemolytische anemie met frequente
bloedtransfusies).
7) Aanwezigheid van leverdisfunctie.
8) Elke ander geneesmiddel voor onderzoek binnen 30 dagen voor toediening van
de studiemedicatie tot het einde van de studie.
9) Simultane deelname aan elke andere klinische studie.
10) Abnormale veiligheidslaboratoriumwaarden tijdens screening of baseline die
door de hoofdonderzoeker als klinisch relevant beschouwd worden.
11) Patiënten niet in staat om zelfstandig betekenisvolle geïnformeerde
toestemming te verklaren (bijv. met wettelijke voogd voor mentale stoornis), of
andere kwetsbare patiënten (bijv. gedetineerden).
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-004310-18-NL |
| CCMO | NL70361.091.20 |