ENGOT-ov50 / INNOVATE-3: Een pivotaal, gerandomiseerd, open-label onderzoek van tumorbehandelingsvelden (TTFields, 200kHz) in combinatie met wekelijks paclitaxel voor de behandeling van terugkerende eierstokkanker

Novocure, de opdrachtgever van dit klinische onderzoek, heeft eerder het
experimentele apparaat NovoTTF-100A ontwikkeld voor gebruik bij de behandeling
van glioblastoma multiforme, een vorm van hersenkanker. Om TTFields te
evalueren bij deze ziekte werd een gerandomiseerd onderzoek uitgevoerd bij 695
patiënten met onlangs gediagnosticeerde glioblastoom. Aangetoond werd dat de
toevoeging van TTFields met een specifieke frequentie aan de
standaardchemotherapie waarmee patiënten na hun eerste therapie werden
behandeld, tot een langere overleving leidde bij deze patiënten.

Het effect van TTFields op eierstokkanker is getest in het laboratorium in
celkweken en door onderzoek bij dieren. In deze onderzoeken leidde de
behandeling met TTFields tot een afname in de groei van kankercellen in de
eierstokken. Wanneer de behandeling werd gecombineerd met chemotherapie was de
afname in de groei van kankercellen in de eierstokken nog groter.

TTFields zijn ook geëvalueerd in een klinisch onderzoek bij patiënten met
eierstokkanker. In dit verkennend onderzoek pasten 31 patiënten met
terugkerende platinumresistente eierstokkanker het NovoTTF-100L(O)-systeem toe
op de buik en het bekken. De patiënten kregen tegelijkertijd wekelijks een
geneesmiddel met de naam paclitaxel. Paclitaxel is een chemotherapeutisch
middel dat wordt gebruikt bij patiënten met platinumresistente eierstokkanker.
Dit NovoTTF-100L(O)-systeem, dat ook in het huidige onderzoek wordt gebruikt,
dient TTFields toe met een specifieke frequentie. In het laboratorium werd
aangetoond dat kankercellen in eierstokken door deze frequentie effectiever
werden gedood.

Patiënten die als deel van dit onderzoek een behandeling kregen met TTFields
via de NovoTTF-100L(O) in combinatie met wekelijkse paclitaxel, verdroegen deze
behandeling goed. De vaakst voorkomende bijwerking van het apparaat was lichte
tot matige huidirritatie. In de meeste gevallen kon een crème of zalf die op de
huid werd aangebracht de huidirritatie verbeteren. Als huidirritatie optreedt,
zal de onderzoeksarts u een passende behandeling geven.

Eierstokkanker is de op een na vaakst voorkomende gynaecologische maligniteit
en de vaakst voorkomende doodsoorzaak vanwege gynaecologische kanker In de
Verenigde Staten. Bij de meeste patiënten wordt de diagnose gesteld in een
gevorderd, inoperabel stadium. Zij worden palliatief behandeld. Bijna alle
patiënten krijgen uiteindelijk PROC, wat een aandoening blijft met een slechte
diagnose en over de afgelopen tien jaar weinig vooruitgang heeft geboekt met
betrekking tot de overleving.

In preklinische modellen is aangetoond dat TTFields het proliferatief vermogen
van meerdere vormen van kanker vermindert, hoofdzakelijk door het normale
polymerisatieproces van de mitotische spoel in de metafase te remmen. in een
fase 3-onderzoek leidde TTFields, toegevoegd aan temozolomide bij patienten met
onlangs gediagnosticeerd glioblastoom tot een langere overleving. Verder werd
in verkennende onderzoeken naar NSCLC, mesothelioom en alvleesklierkanker
aangetoond dat de therapie een mild veiligheidsprofiel had met preliminaire
veelbelovende werkzaamheid. TTFields is een locoregionale antimitotische
therapie die op de buik- en bekkenstreek kan worden toegepast. Simulaties
hebben aangetoond dat TTFields op therapeutisch niveau kunnen worden toegediend
op gebruikelijke ziektelocaties bij eierstokkanker, inclusief maligne ascites.

De werkzaamheid van TTFields voor eierstokkanker is aangetoond in in-vitro- en
in-vivomodellen. De toevoeging van taxanen aan TTFields bleek synergetisch in
preklinische eierstokmodellen, wat mogelijk het gevolg is van het feit dat
beide behandelingen gericht zijn op de mitotische spoel. In het verkennende
klinische INNOVATE-onderzoek werden TTFields van 200 kHz op de buik en het
bekken gebruikt in combinatie met wekelijkse paclitaxel voor de behandeling van
31 PROC-patiënten met goede therapietrouw voor TTFields en veelbelovende
PFS-uitkomsten. Het enige met TTFields samenhangende ongewenste voorval bij de
meeste patiënten was dermatitis onder de transducers, wat in het merendeel van
de gevallen een voorval van CTCAE-graad 1-2 was.

Over het geheel genomen is er een sterke rationale om TTFields van 200 kHz te
testen op de buik en het bekken in combinatie met wekelijkse paclitaxel als een
potentieel veilige en werkzame behandeling van PROC.

De hypothese van dit onderzoek is dat het gebruik van TTFields met concomitante
wekelijkse paclitaxel bij patiënten met terugkerende eierstokkanker tot een
langere algehele overleving zal leiden vergeleken met patiënten die alleen
worden behandeld met wekelijkse paclitaxel.

Primaire doelstelling:

- Vaststellen of TTFields van 200 kHz op de buik en het bekken in combinatie
met wekelijkse paclitaxel voor de behandeling van patiënten met terugkerende
eierstokkanker de algehele overleving van patiënten verlengt vergeleken met een
behandeling met alleen wekelijkse paclitaxel.

Secundaire doelstellingen:

- Vaststellen of TTFields van 200 kHz op de buik en het bekken in combinatie
met wekelijkse paclitaxel voor de behandeling van patiënten met terugkerende
eierstokkanker de progressievrije overleving (PFS) van patiënten verlengt
vergeleken met een behandeling met alleen wekelijkse paclitaxel.

- Vaststellen of TTFields van 200 kHz op de buik en het bekken in combinatie
met wekelijkse paclitaxel voor de behandeling van patiënten met terugkerende
eierstokkanker het objectieve responspercentage (ORR) van patiënten verbetert
vergeleken met een behandeling met alleen wekelijkse paclitaxel.

- Vaststellen of TTFields van 200 kHz op de buik en het bekken in combinatie
met wekelijkse paclitaxel voor de behandeling van patiënten met terugkerende
eierstokkanker de volgende progressievrije overleving (PFS2) van patiënten
verlengt vergeleken met een behandeling met alleen wekelijkse paclitaxel.

- Vaststellen of TTFields van 200 kHz op de buik en het bekken in combinatie
met wekelijkse paclitaxel voor de behandeling van patiënten met terugkerende
eierstokkanker een veilige behandeling is vergeleken met een behandeling met
alleen wekelijkse paclitaxel.

- Vaststellen of TTFields van 200 kHz op de buik en het bekken in combinatie
met wekelijkse paclitaxel voor de behandeling van patiënten met terugkerende
eierstokkanker de tijd tot definitieve achteruitgang (TUDD) in de
gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) of tot het overlijden van
patiënten verlengt vergeleken met een behandeling met alleen wekelijkse
paclitaxel.

Gerandomiseerd (1:1), open-label, multicenter, pivotaal onderzoek naar het
NovoTTF-100L(O)-systeem met twee groepen.

Stratificatiefactoren:
1. Eerdere therapie - 1) Geen eerdere systemische therapie na
platinaresistentie 2) Eén eerdere systemische therapielijn na
platinaresistentie 3) Twee eerdere systemische therapielijnen na
platinaresistentie

2. Eerder gebruik van bevacizumab - 1) bevacizumab werd gebruikt vóór
inschrijving bij het onderzoek 2) bevacizumab werd niet gebruikt vóór
inschrijving bij het onderzoek

3. BRCA-status - 1) BRCA-mutatie 2) wild type BRCA/onbekend

Patiënten worden binnen 28 dagen na ondertekening van het ICF met behulp van een IxRS-systeem centraal gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar 2 behandelingsgroepen, waarbij gebruik wordt gemaakt van variabele blokrandomisatie: 1. Behandelingsgroep I: Patiënten krijgen TTFields van 200 kHz op de buik en het bekken met behulp van het NovoTTF-100L(O)-systeem in combinatie met wekelijkse paclitaxel. 2. Behandelingsgroep II: Patiënten krijgen wekelijks alleen paclitaxel. Het NovoTTF-100L(O)-systeem is een experimenteel medisch apparaat dat TTFields van 200 kHz toedient aan de buik en het bekken voor de behandeling van patiënten van 18 jaar en ouder met platinum-resistente eierstok-, primaire peritoneale of eileiderkanker, in combinatie met wekelijkse paclitaxel. Het systeem moet worden gebruikt gedurende ten minste 18 uur per dag op maandelijkse basis en uitsluitend door patiënten die aan een klinisch onderzoek meedoen. Het apparaat is een draagbaar apparaat dat werkt op een batterij waarmee de patiënt TTFields van 200 kHz krijgt toegediend op de buik en het bekken via een netwerk van geïsoleerde transducers. De NovoTTF-100L(O) produceert elektrische krachten die bedoeld zijn om de deling van kankercellen te verstoren. Paclitaxel wordt volgens de praktijk van de instelling toegediend met geschikte premedicatie en wordt door commerciële bronnen geleverd als concentraat voor reconstitutie. Het middel wordt wekelijk over een tijdsbestek van 1 uur intraveneus toegediend. De startdosis is voor alle patiënten 80 mg/m2. Paclitaxel wordt gedurende 8 weken via een intraveneuze infusie wekelijks toegediend. Voor alle daaropvolgende cycli wordt het toegediend op dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van 28 dagen. Paclitaxel wordt toegediend tot radiologische progressie volgens RECIST V1.1 en de GCIG-richtlijnen2, duidelijke klinische ziekteprogressie volgens de onderzoeker of onaanvaardbare toxiciteit op basis van het oordeel van de onderzoeker. Hematologische toxiciteiten worden vóór elke paclitaxeldosis geëvalueerd met een volledige bloedtelling (CBC), inclusief een diferentiële telling en het aantal trombocyten.

Patiënten komen twee keer naar het onderzoekscentrum voor evaluatie/screening
bij baseline en daarna om de 4 weken tot ziekteprogressie. Als de
onderzoeksbehandeling wordt gestopt, wordt nog een bezoek gepland dat ongeveer
één maand na het stoppen van de behandeling plaatsvindt. Na lokale
ziekteprogressie worden patiënten maandelijks gevolgd op overleving via een
telefoongesprek met de patiënt of verzorger die daarvoor tijdens het proces
voor geïnformeerde toestemming werd aangewezen (tenzij een klinisch bezoek
plaatsvindt). Er wordt informatie verzameld over de overlevingsstatus, de
behandeling van eierstokkanker en ziekteprogressie.
Bovendien krijgen patiënten elke week een infusie met paclitaxel volgens de
praktijk van de instelling.

Achtentwintig (28) dagen vóór de randomisatie wordt een CT- of MRI-scan van de
borst, de buik en het bekken gemaakt. Verder kan er een botscan, nog een MRI of
een CT-scan van de hersenen worden gemaakt, als dat klinisch is aangewezen.
Binnen 14 dagen vóór randomisatie worden de volgende onderzoeken uitgevoerd:
medische voorgeschiedenis, lichamelijke onderzoeken, vitale functies
(bloeddruk, hartslag, ademhalingssnelheid, temperatuur, lengte en gewicht),
documentatie van concomitante medicatie, performancestatus (ECOG-score),
serumzwangerschapstest (indien van toepassing), bloedafnames (voor volledige
bloedtelling, serumchemie inclusief CA-125, coagulatietests), EORT QLQ
C30-vragenlijst + OV28-module.

Alle patiënten komen elke 4 weken na randomisatie naar het ziekenhuis voor een
lichamelijk onderzoek inclusief evaluatie van de vitale functies en bepaling
van de performancestatus, bloedafnames (serumchemie, volledige bloedtelling).
Verder wordt om het andere bezoek een CT-scan en/of MRI-scan gemaakt voor een
tumorbeoordeling (dezelfde modaliteit voor de gehele follow-upperiode). Indien
aangewezen kunnen een CT/MRI van de hersenen en een botscan worden uitgevoerd.
Een op papier gedrukte vragenlijst over levenskwaliteit: (in totaal 4 pagina's)
moet om het andere bezoek (elke 8 weken) door de patiënt worden ingevuld.

Patiënten die aan de behandelingsgroep met TTFields in combinatie met
wekelijkse paclitaxel zijn toegewezen, krijgen een training in het gebruik van
het NovoTTF-100L(O)-apparaat en de plaatsing van de array op de huid.

Het NovoTTF-100L(O)-systeem bestaat uit twee hoofdonderdelen: het
NovoTTF-100L(O)-apparaat dat TTFields genereert en de transducers - met
plakelektroden - die op de buikstreek worden aangebracht en TTFields aan de
eierstok(ken) afgeven. Het apparaat kan met minimale verandering in de
dagelijkse routine worden gebruikt. Het apparaat is zo ontworpen dat de patiënt
een normaal sociaal leven met zo min mogelijk ongemak kan hebben:
Patiënten kunnen het draagbare, op batterij werkende apparaat in een speciale
rugzak meedragen. Als de patiënt slaapt of langere tijd op dezelfde plek
verblijft, kan het apparaat op een staandaardstopcontact worden aangesloten.

Patiënten vervangen de transducers twee tot drie keer per week met hulp van een
verzorger. Een productspecialist (Novocure-apparatuurspecialist) helpt de
patiënt met de bediening van het apparaat en training voor het plaatsen van de
transducers.

Patiënten die zijn toegewezen aan de NovoTTF-groep moeten de NovoTTF-100L(O)
gemiddeld gedurende ten minste 18 uur per dag gebruiken. Patiënten kunnen de
behandeling stopzetten voor persoonlijke verzorging (bv. douchen, verwissel van
de array), zolang de gemiddeld behandelduur 18 uur per dag blijft (maandelijks
gemiddelde). Het gebruik van TTFields mag worden voortgezet zolang er geen
sprake is van progressie in de buik- of bekkenstreek ('lokale
ziekteprogressie') volgens RECIST V1.11 of een van de voorwaarden voor stoppen
van de behandeling.


Risico*s:

Paclitaxel:
De meest voorkomende bijwerkingen zijn:
Laag aantal bloedcellen, waaronder witte (leukocyten) en rode (erytrocyten)
bloedcellen en trombocyten, infecties en koorts, bloeding,
overgevoeligheidsreacties, inclusief een jeukende huiduitslag, zwelling van de
keel en tong, kortademigheid, gezwollen handen, gezicht of voeten, galbulten,
trage hartslag, letsel van het perifere zenuwstelsel (het deel van het
zenuwstelsel buiten de hersenen en het ruggenmerg), wat tot zwakte,
gevoelloosheid, pijn en verandering van de gevoeligheid van de handen en voeten
leidt (de handen en voeten zijn minder gevoelig of volledig ongevoelig voor de
effecten van stimuli als temperatuur, aanraken, trillingen, pijn, veranderingen
in positie en druk). Dit wordt vaak in verband gebracht met een tintelend of
verdoofd gevoel, gewichts- en spierpijn, misselijkheid, braken, diarree,
darmontsteking, haarverlies, verminderde leverfunctie, huidreacties op de plek
waar de paclitaxel werd geïnjecteerd, zoals sterkere huidpigmentatie, roodheid,
gevoeligheid, zwelling, warm of droog aanvoelen van de huid, een gevoel van
zwakte of vermoeidheid.

TTFields:
We verwachten niet dat de behandeling met de NovoTTF-100L(O) ernstige
complicaties veroorzaakt. Het is echter mogelijk dat de behandeling een lokale
huidirritatie, huidproblemen of een infectie veroorzaakt op de plek waar de
elektroden contact maken met uw huid, evenals pijn. Als deze symptomen zich
echter voordoen, moeten deze worden geëvalueerd en behandeld door de
onderzoeker. Ze moeten volledig zijn genezen wanneer de behandeling met het
apparaat afloopt. Het apparaat kan lokaal ook een gevoel van warmte en tintelen
veroorzaken, evenals vallen en vermoeidheid (moe en uitgeput zijn). De
behandeling heeft mogelijk geen effect op de tumorprogressie of -regressie.
Afgezien van de verwachte huidirritatie, is in dieronderzoek of in het
hierboven beschreven verkennend onderzoek bij patiënten met eierstokkanker niet
gemeld dat het gebruik van TTFields in verband kon worden gebracht met schade
aan gezonde weefsels, die niet bij de tumor zijn betrokken. Niettemin bestaat
het risico van dergelijke schade aan gezonde weefsels in het tumorgebied, omdat
de NovoTTF-100L(O) als doel heeft het celdelingsproces te verstoren.
Andere potentiële risico's van een elektrisch apparaat, waaronder de
NovoTTF-100L(O), zijn het risico van elektrische of mechanische storingen,
elektrische schokken en elektromagnetische interferentie. De fabrikant van het
apparaat heeft echter gepaste maatregelen getroffen om de kans op deze risico's
te beperken.

Bloedafnames:
De risico's van het afnemen van bloed zijn lichte pijn wanneer de naald in de
arm wordt gestoken, de vorming van een bloeduitstorting op de plaats van de
injectie, een klein risico van aderontsteking, zenuwlaesies (zenuwletsel) en
een risico van flauwvallen. Er bestaat ook een infectierisico. Voor elke
geplande laboratoriumtest wordt maximaal 10 ml bloed (2 theelepels) afgenomen.
Gedurende het gehele onderzoek wordt ongeveer 220 ml bloed afgenomen. De
onderzoeker test uw bloed zo nodig vaker.
De bloedmonsters worden in het ziekenhuis geanalyseerd. Bloedmonsters worden
niet voor analyse buiten het ziekenhuis verzonden.

Computertomografie (CT):
CT-beeldvorming is een pijnloze procedure die voor de meeste mensen veilig is.
Mensen met angst voor kleine ruimtes kunnen zich angstig voelen tijdens de
procedure. Misselijkheid, hoofdpijn, opvliegers, hartkloppingen en allergische
reacties (waaronder anafylactische shock) kunnen optreden als reactie op het
contrastmiddel. De hogere stralingsdosis kan leiden tot kanker en andere
ziekten.

Beeldvorming met magnetische resonantie (MRI):
Sommige mensen voelen zich angstig of zijn bang in kleine ruimtes
(claustrofobie). De MRI-scanner maakt tijdens de metingen luide klopgeluiden,
die mogelijk onaangenaam zijn.
Contrastmiddelen op basis van gadolinium zijn bij patienten met reeds
bestaande, ernstige leverinsufficiëntie of die onlangs (in de afgelopen 4
weken) een nier- of levertransplantatie hebben ondergaan, in verband gebracht
met zelden optredende nefrogene systemische fibrose (NSF). De nierfunctie wordt
echter in de medische voorgeschiedenis gecontroleerd.

Intraveneuze infusie:
De risico's van intraveneuze canules lijken sterk op due van het afnemen van
een bloedmonster (zie hierboven).