Een zorgpad voor de detectie van ernstige NAFLD-fibrose: het Nijmegen-Leiden-Amsterdam 2-staps zorgpadonderzoek

Niet-alcoholische leververvetting (NALFD) is een ziekte waarvan de prevalentie
sterk stijgt, in samenhang met de stijgende prevalentie van aandoeningen zoals
obesitas en type 2 diabetes mellitus.Progressie langs dit spectrum blijft vaak
onopgemerkt door patiënten en artsen aangezien dit asymptomatisch gaat.
Bewustzijn voor NAFLD onder artsen is laag en er zijn heden in Nederland geen
zorgpad om voortschrijdende NAFLD-stadia tijdig te detecteren. Zonder
handvatten en richtlijnen voor diagnostiek om ernstige vormen van NAFLD te
diagnosticeren, is het huidige zorglandschap hieromtrent sterk variabel. Dit
leidt tot zowel onderdiagnostiek van ernstige vormen van NAFLD, als onnodige
verwijzingen voor milde vormen van de ziekte. Dit vraagt om een robuust zorgpad
bestaande uit niet-invasieve testen. Met name de implementatie van een
tweestaps zorgpad algoritme is veelbelovend aangezien het de mogelijkheid heeft
om onderliggende ernstige gevallen van NAFLD-fibrosis op te sporen, en omdat
het in eerder onderzoek kosteneffectief is gebleken. Een dergelijke zorgpad is
eerder onderzocht door dr. Ankur Srivastava en collega uit het Verenigd
Koninkrijk. Zij publiceerden het Camden & Islington zorgpad, bestaande uit
FIB4-score en ELF-test en bedoeld om ernstige vormen van NAFLD-fibrosis op te
sporen bij huisartsenpraktijken in Londen. Dit zorgpad leidde tot een reductie
van onnodige verwijzingen naar de hepatoloog van 80% en gelijktijdig tot een
respectievelijk 5- en 3-maal verbeterde detectie van ernstige fibrose en
cirrose. In deze aanvraag stellen wij voor om meerdere tweestaps zorgpad
algoritmen voor de detectie van ernstige vormen van NAFLD-fibrose te
onderzoeken: het Nijmegen-Leiden-Amsterdam 2-staps zorgpad onderzoek: NLA2
studie.

Het doel van het onderzoek is betere case finding van ernstige gevallen van
NAFLD, en tegelijkertijd reductie van het aantal onnodige verwijzingen voor
lichte stadia. Daarnaast streven we ernaar om de medische awareness voor NAFLD
en NAFLD-gerelateerde complicaties te vergroten, en om de kosteneffectiviteit
van de verschillende zorgpaden onderling te vergelijken en te vergelijken met
huidige reguliere zorg.

Dit onderzoek heeft de beoogde looptijd van drie jaar. Het onderzoek zal
beginnen bij drie academische centra, namelijk in Nijmegen, Leiden en
Amsterdam. Het doel is om het onderzoek uiteindelijk ook uit te breiden naar
andere, perifere ziekenhuizen. Het onderzoek heeft zowel een prospectief als
een retrospectief aspect. Het prospectieve deel bestaat uit deelnemers die
volgens hun behandelend arts een hoog risico lopen op ernstige vormen van
NAFLD-fibrose. Deelnemers worden uitgenodigd voor een studievisite in het
ziekenhuis.

De studievisite bestaat uit onder andere: lichaamsmetingen, bloeddrukmeting,
bloedafname en VCTE FibroScan. De diagnostische testen die worden verricht voor
mogelijk onderliggende ernstige (>=F3) NAFLD-fibrose zijn de FIB4-score,VCTE
FibroScan en de ELF-test. Er zal een bloed worden opgeslagen in de vorm van een
biobank, mits hiervoor toestemming is. Aan de hand van van tevoren bepaalde
afkapwaarden voor de eerder genoemde diagnostische testen worden deelnemers
ingedeeld in een laag - of hoog risico categorie voor ernstige (>=F3)
NAFLD-fibrose. Deelnemers die als laag risico worden geclassificeerd blijven
onder behandeling van hun behandelend arts. Deelnemers die als hoog risico
worden geclassificeerd worden doorverwezen naar de hepatoloog.

Er zullen data-uitgiften worden gedaan 24 maanden na inclusie in de studie voor
alle deelnemers, en 6 maanden na inclusie van deelnemers die als hoog risico
werden geclassificeerd. Deze data-uitgiften worden gedaan om de correctheid van
deze eerder genoemde risicoanalyse en de hierop volgende verwijzing naar de
hepatoloog te controleren.

De drie sequentiële zorgpadalgoritmen worden geëvalueerd nadat de laatste
deelnemer klaar is met de studie. De diagnostische nauwkeurigheid zal worden
weergegeven als sensitiviteit, specificiteit, voorspellende waarden en AUROCs
van de drie verschillende zorgpadalgoritmen en van de individuele testen. De
diagnostische opbrengst zal worden weergegevens als het percentage correcte
verwijzingen en het percentage onnodige verwijzingen van de verschillende
zorgpadalgoritmen en de individuele testen, vergeleken met reguliere zorg.

Proefpersonen worden geïnformeerd over het onderzoek door hun behandelend arts.
Indien proefpersonen interesse hebben om eventueel mee te doen aan het
onderzoek, verwijst de behandelend arts hen door naar het onderzoeksteam.
Iemand van het onderzoeksteam neemt contact op met de potentiele deelnemer om
uitleg te verschaffen over het onderzoek, eventuele vragen te beantwoorden, om
de PIF te versturen en een studievisite in te plannen voor minimaal 1 week
later. Written informed consent wordt voor de start van de studievisite
verkregen. Hierna volgt direct de studievisite. De studievisite bestaat uit
vragen omtrent leefstijl en intoxicaties, relevante medische voorgeschiedenis
en familie-anamnese, huidig medicatiegebruik, lichamelijk onderzoek,
tensiemeting, bloedonderzoek middels venapunctie en FibroScan. Er worden
bloedmonsters opgeslagen om vervolgens in bulk te worden verwerkt voor het
berekenen van de ELF-score en onderzoek naar additionele biomarkers
(lipidomics, metabolimics en proteomics). De tests (FibroScan en
bloedonderzoek) zijn minimaal invasief en gaan niet gepaard met een groot
additioneel risico voor de proefpersoon. Bloedafname kan gepaard gaan met milde
pijnklachten en kan een zelflimiterend bloeding c.q. blauwe plek veroorzaken.
Het FibroScan onderzoek kan oncomfortabel zijn voor deelnemers die moeite
hebben met platliggen voor ongeveer 15 minuten. De mogelijkheid bestaat dat er
ernstige stadia van NAFLD, inclusief cirrose, vastgesteld worden als gevolg van
studiehandelingen. Dit zou ertoe kunnen leiden dat deelnemers onder controle
moeten blijven van een hepatoloog voor screening op HCC en oesofagusvarices
door middel van invasieve en onprettige onderzoeken zoals een gastroscopie.
Voordeel van deelname is de uitvoerige diagnostische benadering voor mogelijk
ernstige onderliggende NAFLD, welke tot op heden erg variabel is in Nederland.
Daarnaast zal implementatie van een gestructureerd zorgpad voor de detectie van
ernstige (>=F3) fibrose, op populatieniveau, leiden tot betere en eerdere
identificatie van aangedane patiënten en daarmee meer behandelmogelijkheden
bieden. Uiteindelijk zal dit leiden tot vermindering van het aantal patiënten
met eindstadium leverziekten, zoals cirrose en HCC, en zal zowel
levergerelateerde en niet-levergerelateerde mortaliteit daarmee afnemen.