Een multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek met parallelle groepen naar de werkzaamheid en veiligheid van CSL112 bij proefpersonen met acuut coronair syndroom

Cardiovasculaire (CV) ziekte is wereldwijd de meest voorkomende doodsoorzaak,
met 17,3 miljoen sterfgevallen per jaar, een aantal dat naar verwachting zal
stijgen tot meer dan 23,6 miljoen in 2030. Per jaar zijn er meer sterfgevallen
door cardiovasculaire aandoeningen dan door alle vormen van kanker samen
[Mozaffarian et al., 2016]. Het ziekteproces dat verantwoordelijk is voor het
merendeel van de sterfgevallen in verband met cardiovasculaire aandoeningen is
atherosclerose, wat afhankelijk van het arteriële bed en de ernst kan leiden
tot een aantal verschillende acute presentaties; de 2 vaakst voorkomende zijn
acuut coronair syndroom (ACS) en ischemische beroerte [Mahoney et al., 2008].
Acuut coronair syndroom is een levensbedreigende aandoening, die het meest
voorkomt bij een ruptuur of erosie van een atherosclerotische plaque, waardoor
in een kransslagader een trombus ontstaat. Een trombus in een kransslagader kan
leiden tot instabiele angina pectoris, een myocardinfarct (MI) (hartaanval of
plotseling overlijden. Patiënten houden een verhoogd risico, zelfs nadat ze
hersteld zijn van een acute episode van ACS. Op korte termijn kunnen de
morbiditeit en mortaliteit in verband met het coronaire index-voorval en
recidiverende cardiovasculaire voorvallen oplopen tot 20% per jaar [Morrow,
2010]. In het PLATO-onderzoek, dat bij ACS-patiënte werd uitgevoerd, trad
ongeveer 50% van de recidiverende cardiovasculaire voorvallen (CV-overlijden,
MI of beroerte) op binnen de eerste 30 dagen van een follow-upperiode van 1
jaar in alle ACS-subgroepen [NDA 22-433/S015 Brilinta®, 2015].
Ondanks vorderingen in therapeutische strategieën voor ACS, blijven patiënten
een verhoogd risico hebben van recidiverende ischemische voorvallen, met name
in de eerste weken tot maanden na het voorval. Daarom zijn effectieve en
veilige therapieën nodig die een klinisch relevante afname in het optreden van
recidiverende cardiovasculaire voorvallen bieden naast de huidige secundaire
profylaxe voor patiënten met ACS.
'High density'-lipoproteïne (HDL) heeft een beschermend effect in experimentele
modellen van atherosclerotische cardiovasculaire ziekte. Hoewel de voorgestelde
atheroprotectieve eigenschappen van HDL veelzijdig zijn [Remaley et al., 2008;
Tardif et al., 2009], wordt aangenomen dat HDL deze gunstige effecten heeft
door omgekeerd cholesteroltransport, waarbij cholesterol uit de arteriën met
atherosclerotische plaque wordt verwijderd en naar de lever wordt vervoerd waar
het kan worden uitgescheiden. De verwijdering van cholesterol wordt gemediteerd
door het dominante proteïne van HDL, apolipoproteïne A-I (apoA-I) [Tall, 1998],
en door de verwijdering van cholesterol van de slagaderwand neemt de
hoeveelheid plaque af. Cholesterolefluxcapaciteit, een ex vivo maat van HDL
functie, evalueert het vermogen van HDL om overtollig cholesterol te
verwijderen van de atherosclerotische plaque voor transport naar de lever. Deze
maat is een correlaat van ernstige MACE- (ongewenste cardiovasculaire
voorvallen) eindpunten die onafhankelijk is van HDL-cholesterol [Khera et al.,
2011; Rohatgi et al., 2014; Saleheen et al., 2015; Liu et al., 2016; Zhang et
al., 2016]. De suggestie is gedaan dat farmacotherapieën die de
cholesterolefluxcapaciteit verhogen, eerder voordeel voor de patiënt opleveren
dan therapieën die HDL-cholesterol verhogen [Siddiqi et al., 2015]. De centrale
hypothese van het programma is dat verhoging van de cholesterolefflux door
infusie van CSL112 een afname in recidiverende voorvallen zal bewerkstelligen
in de periode met hoog risico na een MI.

De primaire doelstelling van dit onderzoek is het beoordelen van de
werkzaamheid van CSL112 wat betreft de reductie van het risico op MACE
(cardiovasculair overlijden, MI of beroerte) gedurende 90 dagen vanaf het
moment van randomisatie bij proefpersonen met ACS (met de diagnose STEMI of
NSTEMI).

Een multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd fase
3-onderzoek met parallelle groepen; ontworpen om de werkzaamheid en veiligheid
van CSL112, wat betreft de reductie van het risico op MACE (cardiovasculair
overlijden, MI of beroerte) bij proefpersonen met ACS (met de diagnose STEMI of
NSTEMI), te evalueren.

Behandeling 1 - Onderzoeksmiddel Het werkzame bestanddeel van CSL112 is apoA-I, dat wordt gezuiverd uit menselijk plasma. Apolipoproteïne A-I is geformuleerd met fosfatidylcholine en gestabiliseerd met sucrose en cholaat als hulpstoffen. Gereconstitueerd CSL112 (dosis van 6 g; ongeveer 170 ml) wordt door middel van intraveneuze infusie over een periode van 2 uur in een ader (perifeer of centraal) toegediend. Weeklijkse infusie van het onderzoeksmiddel en dit gedurende 4 weken. Dit brengt het totaal op 4 infusies. Tussen elke infusie dient minstens 5 dagen te zitten en alle 4 infusies moeten toegediend worden binnen de 30 dagen nadat de eerste infusie is toegediend. Behandeling 2 - Placebo (albumine) De placebo-oplossing bestaat uit 30 ml 25% albumine-oplossing verdund met 140 ml 5% dextrose in water. Een hoeveelheid placebo (ongeveer 170 ml) equivalent aan de hoeveelheid CSL112 wordt door middel van intraveneuze infusie over een periode van 2 uur in een ader (perifeer of centraal) toegediend. Weeklijkse infusie van het Placebo (albumine) en dit gedurende 4 weken. Dit brengt het totaal op 4 infusies. Tussen elke infusie dient minstens 5 dagen te zitten en alle 4 infusies moeten toegediend worden binnen de 30 dagen nadat de eerste infusie is toegediend.

De totale duur van het onderzoek zal ongeveer 50 maanden bedragen.

Nadelen van deelname aan het onderzoek kunnen zijn:
- mogelijke bijwerkingen/complicaties van de interventie;
- mogelijke bijwerkingen/ongemakken van de evaluaties in het onderzoek.

Deelname aan het onderzoek betekent ook:
- meer tijd;
- bijkomend of langer verblijf in het ziekenhuis;
- extra tests;
- aanwijzingen die u moet opvolgen.


De patiënt kan al dan niet medische baat hebben bij de deelname aan het
onderzoek.
Hij of zij kan informatie krijgen over zijn/haar gezondheid door middel van de
onderzoeken en medische tests die in dit onderzoek worden gedaan.