Klinische effectiviteit van 2 treat to target strategieën, standaard therapie vergeleken met secukinumab in een vroege fase, voor de behandeling van matige tot ernstige artritis psoriatica: een gerandomiseerd onderzoek met parallele groepen.

Artritis Psoriatica (PsA) is een chronische aandoening waarbij er
gewrichtsontstekingen ontstaan. De prevalentie wordt geschat op 0,5% in de
algemene populatie. De ziekte uit zich in de huid, gewrichten,
spieraanhechtingen en wervelkolom. Dit kan resulteren in gewrichtsschade,
structurele verandering van de spieraanhechtingen en wervelkolom, indien
onbehandeld. Daarnaast kan het een dramatisch effect hebben op de kwaliteit van
leven voor de patiënt. In de afgelopen jaren zijn de behandel opties flink
toegenomen.

Eén van deze behandelingen is de treat-to-target behandeling. In reumatoïde
artritis (RA) is reeds gebleken dat deze behandelstrategie effectief is en
zorgt voor minder progressie van erosies, meer medicatie vrije remissie en een
betere kwaliteit van leven. Treat-to-target is een behandelstrategie waarbij de
behandeling zodanig wordt geoptimaliseerd dat vooraf gespecificeerde
behandeldoelen (bijv. remissie of lage ziekte activiteit) behaald en behouden
wordt.

In PsA is de treat-to-target therapie alleen onderzocht door Coates et al. In
de TICOPA studie werden twee behandelarmen met elkaar vergeleken, namelijk de
standaard therapie met een 'tight control' benadering. In de 'tight control'
arm werd een step-up benadering gebruikt, waarbij patiënten begonnen met
methotrexaat, sulfasalazine en vervolgens een TNF blokker indien ze het vooraf
gespecificeerde behandeldoel van minimale ziekte activiteit (MDA) niet
behaalden. Patiënten in de 'tight control' arm hadden een hogere kans (odds) op
het bereiken van een ACR20 respons in vergelijking met de standaard therapie
(odds ratio 1·91, 95% CI 1·03-3·55; p=0·04). ACR50, ACR70 en PASI 75 vertoonden
gelijkwaardige resultaten. Echter, enthesitis en dactilytis vertoonden geen
verschil op het gebied van progressie van schade tussen beide armen. Dit toont
aan dat een treat-to-target therapie in de TICOPA studie geen verbetering liet
zien voor alle parameters en dat er meer onderzoek nodig is naar deze
behandelstrategie.

Studies bij patiënten met RA hebben reeds aangetoond dat vroege agressieve
treat-to-target therapie patiënt-gerelateerde uitkomsten verbetert. Uit de BEST
studie en TREACH studie kwam naar voren dat combinatie therapie bij RA een
beter effect heeft op gewrichtsschade en medicatie vrije remissie dan
mono-therapie. Voor PsA is dit echter nog niet onderzocht.

De eerste lijns medicatie die gebruikt werd in de TICOPA studie is
methotrexaat. Het gebruik van methotrexaat is controversieel voor PsA. Uit
studies is reeds gebleken dat het een positief effect heeft op psoriasis,
echter is er weinig tot geen bewijs voor de effectiviteit van dit middel bij
PsA. Ondanks dat methotrexaat in de praktijk en in richtlijnen vaak wordt
genoemd als eerste keus bij de artritis component van PsA, is het niet zeker
wat het effect ervan is op inflammatoire rugpijn, enthesitis of dactylitis.
Hieruit is op te maken dat een behandeling gericht op alle componenten van PsA
ervoor kan zorgen dat de algehele uitkomst voor de patiënt verbetert.

In de afgelopen jaren is het aantal therapeutische targets voor PsA aanzienlijk
toegenomen. Interleukine-17a speelt een belangrijke rol in de pathofysiologie
van PsA en de blokkade ervan (middels bijv. secukinumab) heeft veel aandacht
ontvangen. In tegenstelling tot methotrexaat heeft dit middel in klinische
setting aangetoond een positief effect te hebben op alle componenten van de
ziekte, alsmede patiënt gerapporteerde uitkomsten. Onze hypothese is dat de
vroege toediening van secukinumab bij patiënten met PsA de treat-to-target
behandeling bij deze patiënten zal verbeteren.

Primaire doel:
Het vergelijken van de effectiviteit van secukinumab en standaard therapie bij
nieuw gediagnosticeerde patiënten met Artritis Psoriatica (PsA) op de ACR50
response na 6 maanden.

Secundaire doelen:
Het vergelijken van de effectiviteit van twee behandelarmen; standaard therapie
(arm 1) en vroege secukinumab (arm 2) op de uitkomstmaten:
- ACR 20 en ACR 70 respons na 6 maanden.
- ACR 20, ACR 50 en ACR 70 respons na 12 maanden
- MDA en VLDA (very low disease activity) na 6 en 12 maanden
- DAPSA (Disease Activity in PSoriatic Arthritis) score en PASDAS (Psoriatic
Arthritis Disease Activity Score) na 6 en 12 maanden.

Het vergelijken van de kwaliteit van leven tussen beide behandel armen met de
vragenlijsten:
- SF 36 (Short Form 36)
- PSAID (Psoriatic Arthritis Impact of Disease)
- BRAF (Bristol Rheumatoid Arthritis Fatigue)

Het vergelijken van werkprestaties (presentie en absentie) na 12 maanden tussen
beide behandelarmen.

Het vergelijken van radiologische schade na 12 maanden tussen beide
behandelarmen met:
- PsA modified Sharp vd Heijde (SHS)

Het in kaart brengen van de kosten-effectiviteit tussen beide behandelarmen.

De STAMP trial is opgezet als een gerandomiseerde, gecontrolleerde, open label,
multicenter studie met parallele groepen waarin twee treat-to-target
behandelstrategieën binnen een cohort worden vergeleken. Patiënten worden
hierbij ingedeeld in één van onderstaande armen:
1. Arm 1 - Standaard zorg: Deze zorg is gebaseerd op data uit het reeds lopende
DEPAR cohort en interviews met Nederlandse reumatologen.
2. Arm 2: Secukinumab arm: Hierbij starten patiënten de behandeling met 300mg
secukinumab.
De behandeling in beide armen wordt geëscaleerd op basis van een 3-maandelijkse
evaluatie op het wel/niet behalen van het vooraf gespecificeerde behandeldoel
(MDA).

Voor dit onderzoek wordt een Trials Within Cohorts (TWiCs) opzet gebruikt. Bij
deze opzet worden reguliere observaties gedaan bij een lopend centraal cohort
van patiënten die "standaard therapie" ontvangen. Met een willekeurige groep
patiënten binnen dit cohort kan vervolgens een trial worden opgezet waarin
alternatieve therapieën onderzocht kunnen worden. Dit zorgt voor een betere
vertaling van studieresultaten naar de klinische praktijk en voorkomt bias,
omdat patiënten enkel ziekte-specifieke informatie ontvangen. Daarnaast helpt
een dergelijke opzet bij de inclusie van patiënten in beide cohorten, zorgt het
voor routine verzameling van lange termijn uitkomsten en verhoogt het de
efficiëntie. Het lopend DEPAR cohort zal functioneren als het centrale cohort.
Patiënten bij wie PsA wordt gediagnosticeerd én die voldoen aan de inclusie
criteria wordt gevraagd mee te doen aan de treat-to-target study. Indien ze dit
weigeren, zullen ze (bij toestemming) wel worden opgenomen in het centrale
cohort.

Patiënten die van de reumatoloog de diagnose PsA, volgens de CASPAR criteria
voor Artritis Psoriatica, krijgen komen in aanmerking voor de STAMP-trial,
indien zij zich presenteren met een oligoartritis (twee tot vijf aangedane
gewrichten) of polyartritis (vijf of meer aangedane gewrichten).

De bezoekmomenten van patiënten wordt gepland bij diagnose (baseline) en op
maand 3, 6, 9 en 12. Na 6 weken wordt hen gevraagd een vijftal vragenlijsten in
te vullen. Tijdens de 3-maandelijkse visites worden patiënten klinisch
onderzocht op de mate van ziekte activiteit en ontvangen zij een aantal
vragenlijsten om in te vullen. Extra bezoekmomenten worden enkel gepland bij
klinische noodzaak ter aanpassing van de medicatie. Gebaseerd op de uitkomsten
van de evaluatiemomenten wordt berekend of de patiënt het punt van MDA heeft
bereikt. Indien niet, dan wordt de medicatie volgens het schema geëscaleerd.
Indien wel, dan wordt de huidige medicatie gecontinueerd.

Deze treat-to-target studie bevat twee armen: ARM 1: Standaard therapie De therapie in voor deze arm wordt gedefinieerd als de "standaard behandeling" door reumatologen voor de behandeling van oligo- en polyarticulaire PsA. De eerste stap (stap 1) bestaat uit methotrexaat monotherapie (startdosering 15mg/week, ophogend tot 25mg/week na 6 weken). Daarnaast wordt alle patiënten bij diagnose 80mg triamcinolon of 120mg depomedrol intramusculair (im) toegediend. In het geval van een non-response, wordt sulfasalazine 2dd1000mg toegevoegd aan de monotherapie van stap 1 (stap 2). Indien beide DMARD's onvoldoende effect boeken, wordt de behandeling geëscaleerd door toevoeging van een biologische DMARD. In deze studie is dat een TNF blokker (stap 3). Wanneer de combinatie van twee DMARD's en een eerste TNF blokker faalt, dan wordt de TNF blokker omgewisseld voor een andere TNF blokker (stap 4). De keuze van de specifieke TNF blokker wordt gemaakt door de behandelend reumatoloog. De dosering van de TNF blokkers zal de standaarddosering bedragen zoals ook beschreven in de huidige richtlijnen. Tevens wordt foliumzuur 10mg/week bij elke stap van de behandel arm voorgeschreven. ARM 2: Secukinumab Proefpersonen in deze arm wordt secukinumab 300 mg/maand voorgeschreven, met een oplaaddosis van de eerste 4 300mg injecties wekelijks, in combinatie met methotrexaat 15mg/week. Daarnaast wordt alle patiënten bij diagnose 80mg triamcinolon of 120mg depomedrol intramusculair (im) toegediend (stap 1). Secukinumab is niet geregistreerd als eerste-lijns behandeling van PsA en wordt vanuit de nationale richtlijnen daarom niet vergoed. Novartis zal in deze studie dit middel aanleveren. In het geval stap 1 onvoldoende effect heeft, wordt de behandeling gewijzigd naar methotrexaat 25mg/week met een TNF blokker (stap 2). Indien met deze behandeling geen MDA wordt bereikt na 3 maanden wordt de TNF blokker gewijzigd naar een andere TNF blokker, methotrexaat blijft ongewijzigd (stap 3). Bij alsnog onvoldoende effect wordt de TNF blokker gewijzigd naar apremilast 2dd30mg, methotrexaat blijft ongewijzigd (stap 4). Tevens wordt foliumzuur 10mg/week bij elke stap van de behandel arm voorgeschreven.

We zijn van mening dat het uitvoeren van dit onderzoek gerechtvaardigd is,
wanneer we een afweging maken van het aantal bezoekmomenten/de belasting voor
de patiënt de de kennis die we gedurende dit onderzoek zullen opdoen.