Fase I multicenter open-label onderzoek met via de mond toegediend ABL001 bij patiënten met chronische myeloïde leukemie of Philadelphia chromosoompositieve acute lymfatische leukemie (CABL001X2101)

Ondanks de aanzienlijke vooruitgang die in de laatste tien jaar geboekt is met
tyrosine kinase remmers (TKIs) bij de behandeling van chronische myeloïde
leukemie (CML) blijft allogene stamceltransplantatie de enige bewezen curatieve
behandeling. Geschat wordt dat patiënten een langdurige vermindering van de
tumorlast moeten bereiken van minstens 4 logs (complete moleculaire respons
(CMR)). Thans bereiken slechts 32% en 11% van de patiënten een CMR na 12
maanden behandeling met respectievelijk nilotinib en imatinib monotherapie.
De ontwikkeling van de nieuwe en potente BCR-ABL (Breakpoint Cluster
Region-Abelson oncogene) allosterische remmer, ABL001, verschaft de
mogelijkheid om het effect om de remming van BCR-ABL bij de behandeling van CML
en Ph+ ALL (Philadelphia chromosoom positieve acute lymfatische leukemie) op
een andere manier te evalueren.
Deze eerste studie met ABL001 bij de mens is een dosisescalatie studie met als
belangrijkste doel om de maximaal verdraagbare dosering (MTD) en de aanbevolen
dosis voor expansie van orale ABL001 monotherapie te schatten bij patiënten met
CML of Ph+ ALL.
Uit preklinische farmacologische studies blijkt een addititief effect van
ABL001 en een TKI. Dit biedt de mogelijkheid van een diepere moleculaire
respons in een groter aantal CML patiënten in vergelijking met monotherapy met
een TKI. Deze combinatie heeft daarnaast het theoretische voordeel van het
tegengaan van de ontwikkeling van resistentie. Verwacht wordt dat met de
combinatie van een TKI (nilotinib, dasatinib of imatinib) en ABL001 het
percentage patiënten met een CMR zal worden vergroot en de tijd tot CMR zal
worden verkort. Daarnaast kan ABL001 een therapeutisch alternatief bieden voor
patiënten die een TKI niet verdragen of die er resistentie tegen ontwikkelen.

Primair: Bepaling van de maximaal verdraagbare dosering en de aanbevolen dosis
voor expansie van ABL001 alleen en in combinatie met nilotinib, dasatinib of
imatinib bij CML en van ABL001 alleen in Ph+ ALL.

Secundair: Eerste aanwijzingen voor anti-CML en anti Ph+ALL activiteit, PK
profiel, PD respons, veiligheid en verdraagbaarheid voor ABL001 alleen in en
combinatie met nilotinib, dasatinib of imatinib.

Er zullen 5 groepen zijn in deze studie:
* Arm 1: ABL001 alleen gegeven in CP (chronische fase) en AP (acceleratiefase)
CML patienten.
inclusief een expansiecohort met crica 65 patienten met een T315I
mutation

* Arm 2: ABL001 in combinatie met nilotinib in CP (chronische fase) en AP
(acceleratiefase) CML
patienten
* Arm 3: ABL001 in combinatie met imatinib in CP (chronische fase) en AP
(acceleratiefase) CML patienten
* Arm 4: ABL001 in combinatie met dasatinib in CP (chronische fase) en AP
(acceleratiefase) CML patienten
* Arm 5: ABL001 alleen gegeven bij CML blast fase en Ph+ ALL patienten

Elke groep zal beginnen met een doserings escalatie gedeelte en volgen met een
dosering expansie fase.
Nadat de MTD/RDE is bepaald in de doserings escalatie fase zal er verder
gekeken worden naar veiligheid en toleerbaarheid in de expansiefase.

Behandeling met ABL001 alleen en in combinatie met nilotinib, dasatinib of imatinib.

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie.
Belasting: Kuur 1: 6 bezoeken, kuur 2; 5 bezoeken, daarna: 2 bezoeken per kuur.
Duur van de bezoeken 3-4 u (2-3 PK bezoeken van 8 u).
Lichamelijk onderzoek 2-3 keer per kuur.
Bloedafnames: elk bezoek (10-30 ml); tijdens de 2-3 seriële PK dagen: 8
monsters van 2,5 ml.
Beenmerg biopsie bij de screening. Herhaling als bloeduitslagen daar aanleiding
toe geven.
ECG 1-2 keer per kuur (t/m kuur 6).
MRI-scan abdomen bij screening, kuur 2, elke 3e kuur daarna.