'De Experience Sampling Method (ESM): een *real-time* patiënt-gerapporteerde uitkomstmaat voor klachten registratie van het overactieve blaassyndroom.'

Het overactieve blaas syndroom (OAB) wordt gedefinieerd door de International
Continence Society (ICS) als een symptoom complex van urgency, meestal met
frequency en nycturie ('s nachts wakker worden om te plassen), met (OAB wet) of
zonder (OAB dry) urine urgency incontinentie. Urgency is de klacht van een
plotselinge drang om te plassen, wat moeilijk is om uit te stellen5. OAB wordt
klinisch gediagnosticeerd met behulp van de ICS criteria van >=8 micties en
minstens 1 urgency episode per 24 uur.
Naar schatting heeft ongeveer 16-17% van de volwassen bevolking van de westerse
wereld OAB. 6,7. De incidentie van OAB wet en OAB dry neemt toe met stijging
van leeftijd 8-10 en door de wereldwijde vergrijzing van de bevolking, zal het
aantal volwassenen die door urine urgency incontinentie getroffen worden
stijgen 11. De gezondheidszorg kosten van OAB zijn hoog 12 en ook de
werkproductiviteit kan aanzienlijk beïnvloed worden. 13. Bovendien kan OAB
geassocieerd worden met andere comorbiditeiten en toegenomen mortaliteit 14,15.
Bovendien is OAB zowel met als zonder incontinentie geassocieerd met een
significant lagere kwaliteit van leven in vergelijking met gezonde controles 8.
Het is van bijzonder belang dat OAB niet alleen invloed heeft op de patiënten,
maar ook invloed heeft op familieleden 10.
Er is een sterke associatie tussen OAB en psychiatrische comorbiditeiten zoals
depressie, angst en stress 15-19. Deze associatie werkt waarschijnlijk twee
richtingen op.16,18,19
De huidige diagnostische methoden bestaan uit plasdagboeken (de
sensatie-gerelateerde plas dagboeken ) en retrospectieve vragenlijsten.
Deze retrospectieve vragenlijsten hebben belangrijke beperkingen. Ten eerste is
er een groot risico op "recall-bias", waarin retrospectieve informatie eerder
een reconstructie is van een paar specifieke momenten in plaats van een
betrouwbare weerspiegeling van symptomen over een vooraf bepaalde periode
20-22. Bovendien is beschreven dat het geheugen wordt beïnvloed door de
omgeving en mentale toestand van het individu op het moment van herinneren,
bekend als "ecologische bias".20,21 Concluderend geeft de huidige diagnostiek
geen goede weergave van het klachtenbeloop van de patiënt.

Ook vormt het gebrek aan het bijhouden van de klachten ("compliantie") bij
retrospectieve evaluaties een belangrijke beperking. Studies die in een
populatie patiënten met chronische somatische pijn, papieren dagboeken hebben
gebruikt om symptomen te meten, leidden tot een zeer lage compliantie : slechts
11% was daadwerkelijke compliant, maar nagenoeg 80% is vastgesteld als 'nep'
compliantie, waarbij deze vermoedelijk voortvloeit uit het invullen van
dagboeken na periode van ervaring van symptomen.23
De Experience Sampling Method (ESM), ook wel Ecological Momentary Assessment
(EMA) genoemd, kan deze beperkingen overwinnen. ESM is een elektronische
vragenmethode die gekenmerkt wordt door meerdere opeenvolgende dagen
willekeurige, herhaalde evaluaties te doen van de actuele toestand en omgeving
van het individu. Een digitaal apparaat stuurt gedurende de dag op willekeurige
momenten een auditieve melding, waarna de individuen een evaluatie van hun
actuele toestand moeten geven. Tijdens alle meetmomenten wordt hetzelfde
geëvalueerd 20,21,24. Hierdoor biedt ESM de mogelijkheid om het risico op
recall bias te verminderen en de symptoom variabiliteit in de loop van de tijd
te vangen, waarbij rekening wordt gehouden met contextuele, sociale en
psychologische factoren, die invloed kunnen hebben op het rapporteren van de
symptomen.
ESM is al in verschillende patiëntenpopulaties bij verschillende aandoeningen
gebruikt, zoals; prikkelbaar darm syndroom (IBS) 1, depressie 25,26, ziekte van
Parkinson 27 en psychiatrische aandoeningen in ruime zin.28
ESM heeft bewezen een betrouwbare en nieuwe aanpak te zijn om symptomen,
affectieve en contextuele factoren op het niveau van het individu te
beoordelen27. Het biedt precieze, prospectieve informatie die kan bijdragen aan
de klinische praktijk26 met verschillende voordelen ten opzichte van de
traditioneel gebruikte (retrospectieve) vragenlijsten28. OAB toont fluctuerende
klacht patronen waarbij de urologische klachten kunnen worden beïnvloed door
factoren in het dagelijks leven, evenals psychologische en psychiatrische
comorbiditeiten. Naar ons weten zijn er geen eerdere studies over het gebruik
van ESM in een urologische patiëntenpopulatie. Om de betrouwbaarheid van ESM in
een populatie als zodanig te bestuderen, is er behoefte tot het ontwikkelen van
een patiënt-gerapporteerde uitkomsten (patient-reported outcome measures
(PROMs)) die geschikt is voor de real-time evaluatie van urologische symptomen,
gebruikmakend van de ESM.
Deze PROMs zijn beoordelingsmethoden die door patiënten zijn gerapporteerd, en
zijn bedoeld om één of meerdere aspecten van een ziekte of gezondheidsstatus
vast te leggen29. Focusgroeponderzoek bij OAB-patiënten werd gedaan voor de
selectie van items en om de kwaliteit van de PROM's te beoordelen volgens het
ESM-principe. De uitkomsten van de focusgroepen zijn besproken in een expert
meeting en er is een definitieve vragenlijst opgesteld, specifiek voor de ESM
in de urologische patiëntenpopulatie.

Momenteel moet dit OAB-specifieke ESM instrument getest worden om te zien of er
verschil is tussen symptoom scores bij de ESM en de momenteel gebruikte
retrospectieve vragenlijsten en SR-BD's. Bovendien wordt de validiteit,
betrouwbaarheid en nauwkeurigheid van de inhoud getest om de ontwikkelde ePRO
in OAB-patiënten te valideren. Tevens zullen specifieke triggers voor het
uitlokken van OAB-klachten worden geëvalueerd met behulp van de OAB-specifieke
ESM. Er wordt geobjectiveerd of er direct verband bestaat tussen OAB en
psychiatrische stoornissen als depressie, angst en stress.

Samenvattende, dient deze elektronische, herhaalde evaluaties van symptomen
tijdens de dagelijkse werkzaamheden de ecologische validiteit te waarborgen en
recall bias te elimineren, wat zou moeten leiden tot een hogere compliantie en
de symptoom variabiliteit gedurende de dag te vangen. Om deze redenen wordt
verwacht dat de Experience Sampling Method (ESM) een objectiever instrument kan
zijn voor de evaluatie en kwantificering van urgency en andere urologische
klachten, wat de beperkingen van de momenteel gebruikte retrospectieve
vragenlijsten voor OAB zal overwinnen.

Deel I - Vergelijking van de beoordelingsmethoden
Primaire doelstelling: De ESM vergelijken met SR-BD's en andere retrospectieve
vragenlijsten bij de beoordeling van urologische klachten bij OAB.

Deel II - Validatie
Primaire doelstelling: Het valideren en testen van de betrouwbaarheid van de
elektronische patiënt-gerapporteerde uitkomst (ePRO) voor de evaluatie van de
complexe symptomen en hun potentiële triggers bij OAB-patiënten in het
dagelijkse leven met behulp van de Experience Sampling Method.

1. Om de validiteit van de ontwikkelde ePRO te beoordelen.
Hypothese: Wij verwachten dat de validiteit van de ePRO van voldoende mate is,
omdat items zorgvuldig geselecteerd zijn op basis van bewijs uit andere
kwalitatief goede studies. Bovendien werd de relevantie van een item beoordeeld
door een multidisciplinair panel deskundigen op het gebied van urologie,
gastro-enterologie, psychiatrie en gynaecologie, alsmede door OAB-patiënten.

2. Om de validiteit van de ontwikkelde ePRO ten opzichte van die van andere
diagnostische methoden te beoordelen.
Hypothese: Wij verwachten goede correlaties tussen de ESM-scores (d.w.z. de
nieuw ontwikkelde ePRO) en 'gelijktijdig metende' instrumenten (d.w.z.
conventionele retrospectieve vragenlijsten) te vinden, aangezien we dezelfde
waarden met beide methoden te meten. Echter, ESM meet realtime symptomen
terwijl onze conventionele vragenlijsten retrospectief meten. Daarom verwachten
we niet perfecte correlatiecoëfficiënten te vinden, d.w.z.> 0,8.
Correlatiecoëfficiënten tussen 0,4 en 0,8 worden geacht valide te zijn.
Correlatiecoëfficiënten lager dan 0,4 geven een zeer zwakke of geen correlatie
tussen de methoden aan, wat waarschijnlijk betekent dat we een ander waarde
meten met onze nieuwe ePRO dan gemeten met de conventionele methode (huidige
'gouden standaard'). Echter, correlatiecoëfficiënten hoger dan 0,8 geven een
zeer sterke correlatie aan, wat betekent dat we min of meer precies dezelfde
waarde meten. In dit geval is het niet logisch om de conventionele methodes te
vervangen door de nieuwe (meer intensieve) methode. Voor elke
correlatiecoëfficiënt wordt ook de betekenis ervan gecontroleerd.

3. Om de interne consistentie van de ontwikkelde ePRO te beoordelen.
Hypothese: Wij veronderstellen dat de interne consistentie van de ePRO matig
tot goed zullen zijn, aangezien items ontwikkeld zijn met theoretische
literatuur. Daarom verwachten we correlatiecoëfficiënten (Cronbach's α) van>
0,6 te vinden.

4. Om de test-retest betrouwbaarheid van de ontwikkelde ePRO te beoordelen.
Hypothese: Aangezien OAB-symptomen binnen de studieperiode kunnen fluctueren,
verwachten we geen perfecte test-retest betrouwbaarheid (dat wil zeggen
test-retest betrouwbaarheid coëfficiënten dichtst bij 1,00). Er wordt echter
verondersteld dat symptomen bepaalde individu-specifieke patronen zullen
vertonen, zodat de consistentie tussen de eerste helft van de week en de tweede
helft wordt verwacht. Daarom verwachten wij test-retest
betrouwbaarheidscoëfficiënten tussen 0.70-0.80 te vinden.

5. Om te beoordelen hoe goed de ontwikkelde ePRO onderscheid maakt tussen OAB
en gezonde individuen, door de nauwkeurigheid van het model te bepalen met
behulp van een confusion matrix.
Hypothese: Wij veronderstellen dat de nauwkeurigheid van de ePRO om tussen OAB
en gezonde individuente differentiëren, vergelijkbaar is met ICS-criteria, dat
wil zeggen matig tot goed. Er zijn geen studies die de sensitiviteit of
specificiteit van deze criteria hebben onderzocht. Aangezien OAB symptomen zich
ook soms voordoen bij gezonde individuen verwachten we dat de ePRO sommige
gezonde individuen kan classificeren als OAB (d.w.z. vals positieven), wat
resulteert in matige sensitiviteit en hoge specificiteit.

Het ESM-onderzoek is een multi-center, prospectief, doorsnedeonderzoek in
Maastricht UMC +, het Zuyderland Heerlen/Sittard en het Universitair Ziekenhuis
Antwerpen.
OAB-patiënten worden aangeworven bij het poliklinisch Pelvic Care Centrum in
Maastricht UMC+, de polikliniek Urologie in het Zuyderland Heerlen/Sittard en
de polikliniek Urologie in het Universitair Ziekenhuis Antwerpen.
In aanmerking komende proefpersonen zijn patiënten die door de huisarts, andere
medische specialisten of andere ziekenhuizen naar de uroloog worden verwezen
met een differentiële diagnose van OAB of urine urgency-incontinentie.
Momenteel worden alle nieuwe patiënten die in de polikliniek Urologie in de
MUMC+, de polikliniek Urologie in het Zuyderland Heerlen/Sittard en de
polikliniek Urologie in het Universitair Ziekenhuis Antwerpen, worden gezien,
getrieerd volgens de "standard of care" op basis van de richtlijnen voor
urine-incontinentie, 36,37 Patiënten die worden verwezen met een differentiële
diagnose van OAB of urine-urgency incontinentie ontvangen SR-BD's en een HADS
vragenlijst per post. Ze worden gevraagd deze in te vullen en deze mee te nemen
voor hun eerste afspraak bij de uroloog.
Aangezien de patiënten deze SR-BD's (en HADS) al moeten invullen voor hun
eerste regulier urologische bezoek, worden de patiënten voorafgaand aan dit
eerste bezoek telefonisch gecontacteerd om hen te informeren over de studie.
Zij ontvangen schriftelijke informatie (zie 'E1. Proefpersoon informatie_ESM
studie_Patiënten Versie 2.0 (18.10.2017)') over het doel van de ESM studie per
post. Een week na ontvangst van deze informatie volgt een telefoontje om
eventuele aanvullende vragen te beantwoorden en te verifiëren of er
belangstelling is voor deelname. Als dit het geval is, wordt het eerste bezoek
aan het medisch centrum ingepland om het informed consent formulier (door de
deelnemer en de onderzoeker) te ondertekenen en de deelnemer over de
studieprocedures te instrueren. Er worden geen studieprocedures uitgevoerd
totdat het ingevulde toestemmingsformulier is ondertekend. Na het ondertekenen
van het geïnformeerde toestemmingsformulier ontvangen ze de inlogcodes van de
ESM app en de aanvullende (retrospectieve) vragenlijsten. De SR-BDs en HADS
worden per post verstuurd naar aanleiding van de gebruikelijke manier van
patiënt triage door de polikliniek Urologie in het MUMC+, de polikliniek
Urologie in het Zuyderland Heerlen/Sittard en de polikliniek Urologie in het
Universitair Ziekenhuis Antwerpen.
Deze manier van inclusie zorgt ervoor dat patiënten niet een **extra SR-BD
uitsluitend voor studie doeleinden in hoeven te vullen, aangezien zij deze
alvast moeten invullen volgens de "standard of care" voor hun regulier gepland
bezoek.

Gezonde vrijwilligers zullen worden aangeworven door advertenties op bulletin
boards bij het Maastricht University Medical Center, ander openbaar bulletin
board in Maastricht en op de website 'www.digiprik.nl' (zie 'E4. Advertentie
gezonde controles_ESM_Versie 2.0 (18.10.2017)'). Personen die geïnteresseerd
zijn in deelname nadat ze een advertentie hebben gelezen, worden verzocht
contact op te nemen met de coördinerende onderzoeker per email en krijgen dan
de schriftelijke informatiebrief en een proefpersoon informatiebrief E1.
Proefpersoon informatie_ESM studie_Vrijwilligers Versie 2.0 (18.10.2017) en E2.
IC_ESM_Versie 2.0 (18.10.2017)). Een week na ontvangst van deze informatie
volgt een telefoontje om eventuele aanvullende vragen te beantwoorden en te
verifiëren of er nog steeds belangstelling is voor deelname. Als dit het geval
is, wordt het eerste bezoek aan het medisch centrum gepland om het
geïnformeerde toestemmingsformulier (door de deelnemer en de onderzoeker) te
ondertekenen, de ESM login codes en aanvullende retrospectieve vragenlijsten te
ontvangen en de deelnemer te informeren over de studieprocedures. Er worden
geen studieprocedures uitgevoerd totdat het ingevulde toestemmingsformulier is
ondertekend.

Studie deelname bestaat uit twee afspraken met de coördinerende onderzoeker.
Tijdens het eerste bezoek wordt schriftelijk informed consent verkregen en
instructies over de studieprocedures (d.w.z. ESM en retrospectieve
vragenlijsten) gegeven. Hierna start de deelnemer met de ESM en de SR-BD vanaf
de daaropvolgende week. Aan het einde van de studie zullen de eenmalige
retrospectieve vragenlijsten worden ingevuld. Aan het eind van deze week volgt
een afspraak ('laatste bezoek'), waarin een debriefingsessie over ESM
plaatsvindt. Bij ingesloten nieuwe patiënten vindt deze afspraak direct plaats
nadat de patiënt de uroloog heeft gezien voor hun regulier poliklinische
bezoek. Op dat moment worden alle gegevens verzameld en de deelname aan de
studie is voltooid.

8.3 Voordelen en risico's
Deelnemen aan deze studie brengt geen belangrijke risico's mee, aangezien
deelnemers alleen vragenlijsten moeten invullen en er geen interventies of
geneesmiddelen gebruikt worden. Daarom is dit een studie met een laag risico.
Het voltooien van de PROM meerdere keren per dag kan echter lastig en
tijdrovend zijn voor de deelnemers en zal ingrijpen in het normale dagelijkse
leven. Het voltooien van de SR-BD door de geplaste volumes met behulp van een
maatbeker te meten, is soms moeilijk te combineren met professioneel of sociaal
leven. Nieuwe patiënten moeten deze SR-BD's echter alvast invullen voor hun
eerste regelmatige urologische bezoek, zodat een het bijghouden van een extra
SR-BD voor studie doeleinden alleen, niet nodig is.
Bovendien, aangezien gegevens via internet worden overgedragen en gedeeltelijk
opgeslagen worden op de smartphone van een deelnemer, is er nood tot het
beveiligen van de privacy van het individu. Dit wordt nader beschreven in
paragraaf 9.1 'Behandeling en opslag van data en documenten'.
Tijdens de studieperiode zullen de deelnemers niet rechtstreeks voordeel
ervaren van deelname, omdat ze geen behandeling ondergaan. Het is echter
mogelijk dat het invullen van de ESM-vragenlijsten de deelnemers bewust maakt
van hun klacht patronen en mogelijke provocerende factoren in het dagelijks
leven, wat zowel nuttig als confronterend zou kunnen zijn.
Al met al wegen de voordelen op tegen de "risico's / tijdsbelasting".
Deelnemers worden op de hoogte gebracht van de risico's voor deelname.