Een fase 2, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, dosisbepalingsonderzoek ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van injecties met botulinetoxine type A (AGN-151607) in de epicardiale vetkussens ter preventie van postoperatief atriumfibrilleren bij patiënten die openhartchirurgie ondergaan

Post-operatieve boezemfibrilleren (POAF) is een ernstige aandoening dat
geassocieerd is met recidief atrium boezemfibrilleren (AF), langer verblijf in
een ziekenhuis (ook op intensive-care), hogere kosten voor gezondheidszorg (in
het ziekenhuis en na ontslag), hoger risico op een beroerte, en verhoogde
mortaliteit, die allemaal een weerspiegeling zijn van de toegenomen klinische
belasting als gevolg van POAF, inclusief de noodzaak van medische / procedurele
interventies.
De huidige standaardbehandelingen zijn niet in staat geweest om POAF bij
hartchirurgische patiënten te voorkomen en de meeste conventionele
behandelingen zijn alleen van toepassing nadat AF optreedt. Er is dus een
onvervulde behoefte bij deze patiëntenpopulatie om het optreden van POAF te
voorkomen. Niet-klinische onderzoeken hebben aangetoond dat injecties van
botulinumtoxine type A in afzonderlijke delen van het hart AF kunnen voorkomen
en twee klinische onderzoeken hebben aangetoond dat botulinumtoxine type
A-injecties POAF kunnen voorkomen zonder veiligheidsrisico*s.

Dit fase 2, placebogecontroleerde onderzoek zal de werkzaamheid en veiligheid
evalueren van eenmalige injecties van AGN 151607-125 U (25U per vetweefsel) en
250U (50U per vetweefsel) verdeeld over elk van de 5 belangrijkste epicardiale
vetkussentjes voor de preventie van POAF bij deelnemers die een open-hart
operatie ondergaan. Injecties zullen worden toegediend tijdens de open-hart
operatie. Primaire en secundaire werkzaamheid worden 30 dagen na de operatie
beoordeeld; deelnemers zullen worden gevolgd voor extra werkzaamheid en
veiligheid gedurende 367 dagen na de operatie.

Het bijwerkingen profiel van AGN-151607 bij mensen is nog niet volledig
gekarakteriseerd. Echter, uitgebreide veiligheidsgegevens zijn beschikbaar uit
klinische sonderzoeken en postmarketing ervaring met BOTOX. BOTOX-ervaring
wordt relevant geacht voor het huidige programma aangezien het een
vergelijkbare dosisbereik en andere gelijkenissen met AGN-151607 heeft zoals
uiteengezet in de Investigators Brochure.

Primair:
- Het vergelijken van de werkzaamheid van AGN-151607 met placebo ter preventie
van postoperatief atriumfibrilleren (POAF) bij deelnemers die openhartchirurgie
ondergaan

Secundaire:
- Het vergelijken van de werkzaamheid van AGN-151607 met placebo ter
vermindering van AF-last bij deelnemers die openhartchirurgie ondergaan
- Het vergelijken van de werkzaamheid van AGN-151607 met placebo ter preventie
van POAF in geval van andere definities voor AF bij deelnemers die
openhartchirurgie ondergaan

Veiligheid:
- Het vergelijken van de veiligheid van AGN-151607 met placebo bij deelnemers
die openhartchirurgie ondergaan

Het betreft een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd
dosisbepalingsonderzoek met parallelle groepen ter evaluatie van de
werkzaamheid en veiligheid van injecties met botulinetoxine type A (AGN-151607)
in de epicardiale vetkussens, foci van ganglionische plexussen, ter preventie
van POAF bij patiënten die openhartchirurgie ondergaan.

Eenmalige injecties met AGN-151607 of Placebo tijdens geplande hartoperatie. Er zijn drie onderzoeksarmen: - 125 E (25 E per vetkussen) - 250 E (50 E per vetkussen) - Placebo

Proefpersonen worden gevraagd om procedures te ondergaan zoals beschreven op
pagina 10 - 12 van het onderzoeksprotocol. Deze procedures omvatten lichamelijk
onderzoek, bloedafname, urinemonstering, vitale functies, meten van het gewicht
en omtrek van de buik, ECG, longfunctietest, invullen van vragenlijsten,
antwoorden op vragen van onderzoeker en onderzoeksteam en toediening van
onderzoeksmedicatie (tijdens geplande hart operatie). Daarnaast wordt aan
vruchtbare proefpersonen gevraagd voorbehoedsmiddelen te gebruiken, en
vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, krijgen zwangerschapstests.
Welke risico's er bij AGN-151607 horen, is niet goed bekend Wél bekend zijn de
risico's van BOTOX (een andere botulinetoxine type A), die mogelijk ook gelden
voor AGN-151607. Bijwerkingen en ongemak van een andere botulinetoxine type A
(behandelingen vergelijkbaar met AGN-151607) als behandeling voor andere
aandoeningen (dus niet bedoeld om postoperatief atriumfibrilleren te voorkomen)
betreffen onder andere: kortademigheid, onderdrukking van de ademhaling en/of
ademhalingsstilstand; voedsel, speeksel, vloeistoffen of braaksel inademen in
de longen; onduidelijk of langzaam spreken, schorre stem; droge mond; droge
ogen, wazig zien, stoornis in het gezichtsvermogen, loensen (scheelzien);
buikpijn, diarree, misselijkheid, overgeven; koorts; verlies van eetlust;
gedeeltelijk gehoorverlies; oorsuizen; het gevoel hebben dat u uw evenwicht
kwijt bent; zwakte van de gezichtsspieren; het gezicht niet meer kunnen
bewegen; slapende ledematen; zwakte, gevoelloosheid en pijn, meestal in de
handen en voeten; geen beweging en geen gevoel in de arm en schouder; beknelde
zenuw; flauwvallen
- minder goed kunnen voelen; algemeen gevoel van ongemak, ziekte of
onbehaaglijkheid (malaise); algemene lichaamszwakte of ongemak; zwakte in de
skeletspieren, die u gebruikt om te ademen en lichaamsdelen te bewegen,
waaronder de armen en benen; huiduitslag; huiduitslag in de vorm van rode
vlekken die eruitzien als een schietschijf; jeuk; jeukende, rode, ontstoken
huiduitslag; overmatig zweten; haarverlies (alopecia), inclusief in de
wenkbrauwen en wimpers

Voor botulinetoxine type A, zoals BOTOX, zijn ernstige en/of directe
intolerantie (overgevoeligheidsreacties als anafylaxie en serumziekte) gemeld,
alsook andere uitingen van intolerantie (overgevoeligheid), waaronder
galbulten, zwelling van weke delen (oedeem) en kortademigheid.
Mensen met bepaalde spierverzwakkende neurologische aandoeningen (zoals
amyotrofe laterale sclerose (ALS), myasthenia gravis, syndroom van
Lambert-Eaton of motorische neuropathie) of niet-erkende neurologische
aandoeningen (aandoeningen van de neuromusculaire overgang) kunnen extra
gevoelig zijn voor de effecten van botulinetoxine en kunnen problemen krijgen
zoals ernstige slik- of ademhalingsproblemen. In sommige gevallen kunnen deze
problemen gedurende meerdere maanden aanhouden en kunnen voedingssondes nodig
zijn.
Voor geneesmiddelen uit de botulinetoxinegroep, waaronder BOTOX, zijn uren tot
weken na toediening bijwerkingen gemeld. Als gevolg van verspreiding van het
onderzoeksgeneesmiddel vanaf de injectieplaats kunnen er effecten optreden in
andere delen van het lichaam, zoals: spierzwakte, hangende oogleden,
dubbelzien, wazig zien, zwakte in het gezicht, slikproblemen,
spraakstoornissen, obstipatie (verstopping), longontsteking, moeite met ademen
en langzaam, ondoeltreffend ademen (onderdrukking van de ademhaling)
Slik- en ademhalingsproblemen kunnen levensbedreigend zijn en er zijn gevallen
van overlijden gemeld. Het is niet bekend of botulinetoxine type A de
feitelijke veroorzaker was van deze problemen.
Er is ook melding gemaakt van hartproblemen (waaronder abnormaal hartritme en
hartaanval, in sommige gevallen leidend tot de dood) na injectie van
botulinetoxine type A. Het is echter niet bekend of botulinetoxine type A de
feitelijke veroorzaker was van deze problemen; sommige van deze mensen hadden
al een verhoogd risico op een hartaandoening.
Er zijn nieuwe of terugkerende insulten gemeld, meestal bij mensen die hier
vatbaar voor zijn. Het is niet bekend of botulinetoxine type A de feitelijke
veroorzaker was van de insulten.

Risico*s van de study procedures:
Injectie in epicardiale vetkussens: er bestaat een risico dat de injectie van
het onderzoeksgeneesmiddel in het weefsel rondom het hart (de epicardiale
vetkussens) resulteert in doorboring van het epicard of een bloeding. Dit kan
leiden tot chirurgische complicaties.
Bloedafname: bloedafname kan leiden tot zich flauw voelen en/of kan zich een
zwelling, pijn, roodheid, blauwe plekken of een bloeding voordoen op de plaats
van afname, of een infectie (infectie komt zelden voor) op de plaats waar de
naald wordt ingebracht.
Electrocardiogram (ECG of hartfilmpje): huidirritatie is zeldzaam, maar kan
tijdens een ECG optreden door de gebruikte elektrodes of gel.
Risico van zelfklevende plakker: Proefpersonen kunnen een allergische reactie
krijgen op het kleefmiddel dat op de plakker zit (het kleefmiddel op de plakker
is hydrogel). Dit kan resulteren in plaatselijke irritatie en roodheid van de
huid.
Risico's van longfunctietest: bij de test moet worden geademd en snel worden
geademd, waardoor meteen na de tests tijdelijk kortademigheid en een licht
gevoel in het hoofd kunnen ontstaan of pijn boven in de borst die van
voorbijgaande aard is.
Uitwassingsrisico's: Als proefpersonen anti-aritmica gebruiken (medicatie voor
bestaande afwijkingen in het hartritme, ook bekend als atriumfibrilleren),
kunnen zij worden gevraagd om met al deze medicijnen of een deel ervan te
stoppen voordat de injectie met onderzoeksgeneesmiddel wordt gegeven. In deze
periode kunnen de symptomen van eventueel bestaand atriumfibrilleren erger
worden.

Dit fase 2, placebogecontroleerde onderzoek zal de werkzaamheid en veiligheid
evalueren van eenmalige injecties van AGN 151607-125 U (25U per vetweefsel) en
250U (50U per vetweefsel) verdeeld over elk van de 5 belangrijkste epicardiale
vetkussentjes voor de preventie van POAF bij deelnemers die een open-hart
operatie ondergaan. Injecties zullen worden toegediend tijdens de open-hart
operatie. Primaire en secundaire werkzaamheid worden 30 dagen na de operatie
beoordeeld; deelnemers zullen worden gevolgd voor extra werkzaamheid en
veiligheid gedurende 367 dagen na de operatie.

Het bijwerkingen profiel van AGN-151607 bij mensen is nog niet volledig
gekarakteriseerd. Echter, uitgebreide veiligheidsgegevens zijn beschikbaar uit
klinische sonderzoeken en postmarketing ervaring met BOTOX. BOTOX-ervaring
wordt relevant geacht voor het huidige programma aangezien het een
vergelijkbare dosisbereik en andere gelijkenissen met AGN-151607 heeft.