Een fase 1B studie om de veiligheid en effectiviteit van combinatie immuuntherapie voorafgaand aan het verwijderen van de tumor te onderzoeken bij patiënten met een urineweg tumor (NABUCCO)

Hoog risico blaaskanker heeft een zeer hoge kans op terugkeer van de ziekte na
de operatie. Cisplatin bevattende chemotherapie geeft slechts 5% winst op de OS
in de neo-adjuvante setting. Een behoorlijk deel van de patienten mag vanwege
de verminderde nierfunctie of gehoor geen cisplatin bevattende chemo krijgen.
Immuuntherapie zou een optie kunnen zijn voor deze patienten. In de
gemetastaseerde setting heeft anti-PD-L1 immuuntherapie een response rate van
15% laten zien, soms samengaand met aanhoudende response. Om de activatie van T
cellen te vergroten wordt anti-CTLA4 toegevoegd aan anti-PD1 immuuntherapie. In
de gemetastaseerde setting lijkt de response kan bij urotheelcel carcinoom
groter te zijn. In de neo-adjuvante setting weten we dit niet, maar net als in
melanoom vermoeden wij dat dit de response kans kan vergroten. Om de toxiciteit
te verminderen passen wij een sequentieel schema toe. In melanoom blijkt ons
schema het minst toxisch te zijn.
Het eerste deel van de studie (cohort 1: 24 patienten) is ondertussen afgerond.
In dit eerste deel van de NABUCCO studie (cohort 1) zagen we bij 19 van de 24
proefpersonen een verkleining van de tumor, en 11 van de 24 hadden helemaal
geen tumor meer. 10 van de 24 proefpersonen een of meer ernstige bijwerkingen
(Die meestal wel goed te behandelen waren). In totaal konden 23 van de 24
proefpersonen veilig worden geopereerd als er voorafgaand aan de operatie werd
behandeld met Ipilimumab en Nivolumab. Bij 1 van de 24 proefpersonen vond de
operatie vanwege bijwerkingen een maand later plaats. De operatie verliep
zonder problemen.

- In deze fase 1B studie willen wij onderzoeken of de combinatie
anti-PD1/anti-CTLA-4 veilig is voorafgaand aan het verwijderen van de blaas
(cohort 1)



Secundaire doelstellingen:
- Ontleden van de tumormicro-omgeving van urotheelkankers voor en na
combinatie-immunotherapie met behulp van gemultiplexte immunohistochemische
methoden en transcriptionele profielen
- Test de werkzaamheid van preoperatieve ipilimumab - nivolumab in cohort 1
(gesequenced ipilimumab/nivolumab), cohort 2a (ipi 3 mg/kg en nivo 1 mg/kg) en
cohort 2b (ipi 1 mg/kg en nivo 3 mg/kg). De werkzaamheid wordt gedefinieerd als
pCR-snelheid bij resectie.
- Geef een schatting van >=graad 3 immuungerelateerde toxiciteit in de
ipi3/nivo1- en ipi1/nivo3-cohorten
- Onderzoek hoe de (dys)functionele toestand van de tumorspecifieke T-cellen
wordt gewijzigd door gesequenced combinatietherapie.

Fase 1b multicenter studie voor patiënten met hoog risico resectabele
urotheelcel kanker

Cohort 1: -Dag 1: Ipilimumab 3 mg/kg -Dag 22: Ipilimumab 3 mg/kg + Nivolumab 1 mg/kg -Dag 43: Nivolumab 3 mg/kg -Dag 57-71: Operatie Cohort 2a -Ipilimumab 3 mg/kg, days 1 and 22 -Nivolumab 1 mg/kg, days 1 and 22, followed by Nivolumab 3 mg/kg at day 43 -Radical cystectomy or nefro/ureterectomy with appropriate lymph node dissection, day 56-84 Cohort 2b -Ipilimumab 1 mg/kg, days 1 and 22 -Nivolumab 3 mg/kg, days 1 and 22, followed by Nivolumab 3 mg/kg at day 43 -Radical cystectomy or nefro/ureterectomy with appropriate lymph node dissection, day 56-84.

Gemetastaseerd urotheelcel carcinoom is een agressieve ziekte, met een mediane
overleving van 15 maanden wanneer er wordt behandeld met chemotherapie.
Patienten met hoog risico resectabele urotheelcel kanker hebben een hoge
recidief kans, en 65-90% sterft door gemetastaseerde ziekte. Cisplatin
bevattende chemo heeft slechts een minimale winst op OS (5%) met een
behoorlijke kans op toxiciteit. De behandeling met Ipi/Nivo lijkt beter te
werken dan anti-PD-1 alleen (CHECKMATE 032), en uit studies is gebleken dat de
toxiciteit goed te managen is. Uit eerste lijn studies met atezoluzimab voor
UCC lijkt anti-PD-L1 beter te werken dan in de tweede lijn. Daarom is de
gedachte dat het mogelijk nog beter werkt in de periode rondom de operatie.
Ipilimumab is veilig gebleken in de periode voorafgaand aan de operatie. Voor
Ipi/NIvo is dat niet geheel duidelijk, maar melanoom studies laten zien dat de
combinatie in een sequenteel schema veilig en effectief is gebleken. Hetzelfde
werd gevonden in cohort 1 van de NABUCCO. Toxiciteit is goed te behandelen met
predinison en biologicals indien nodig. Voor mensen die geen cisplatin mogen
hebben of dit niet willen proberen is de combinatie immuuntherapie een goede
behandeloptie.