Een Fase 1 eerste-in-humane dosis-escalatie en dosis-uitbreidingsstudie van BMF-219, een orale, covalente, meninremmer, in volwassen patiënten met acute leukemie (AL), diffuus groot B-cel lymfoom (DLBCL), multipel myeloom (MM), en chronisch lymfocytair leukemie (CLL)/klein lymfocytair lymfoom (SLL)

1. De proefpersoon of wettelijke voogd heeft de schriftelijke geïnformeerde
toestemming en, indien van toepassing, de toestemming van de Health Insurance
Portability and Accountability Act (HIPAA) gelezen, begrepen en verstrekt nadat
de aard van het onderzoek volledig is uitgelegd en moet bereid zijn om te
voldoen aan alle vereisten en procedures van het onderzoek, inclusief
DLBCL-tumorbiopsieën (Cohort 2), seriële beenmerg- en perifere bloedafnames.
2. Mannen en vrouwen in de leeftijd van: >= 18 jaar
3. Alle proefpersonen moeten een histologisch of pathologisch bevestigde
diagnose van hun maligniteit en/of meetbare R/R-ziekte hebben, als volgt:
a. Alleen Cohort 1: Refractaire of recidief acute leukemie gedefinieerd als >
5% blasten in het beenmerg of het opnieuw verschijnen van blasten in het
perifere bloed (zoals gedefinieerd door de NCCN in de NCCN Clinical Practice
Guidelines in Oncology [NCCN Guidelines®] for Acute Lymphoblastic Leukemia
[Version 2.2021] and Acute Myeloid Leukemia [Version 3.2021] ). Specifieke
mutatiestatussen kunnen vereist zijn voor toewijzing aan een specifieke
subcohort.
b. Alleen cohort 2: Eerder behandelde, pathologisch bevestigde de novo DLBCL,
of DLBCL getransformeerd van eerder indolent lymfoom (bijv. folliculair
lymfoom) met gedocumenteerd klinisch of radiologisch bewijs van progressieve of
persisterende ziekte. Bij aanvang van de studie moeten de proefpersonen
meetbare ziekte hebben volgens de herziene criteria voor responsbeoordeling van
lymfoom (Cheson, 2014).
c. Alleen Cohort 3: Meetbare MM op basis van ten minste één (1) van de volgende:
i. Serum M-eiwit >= 0,5 g/dL door serumeiwitelektroforese (SPEP) (voor een
IgA-gebaseerd myeloom, bij voorkeur door een kwantitatieve serum IgA-spiegel)
ii. Urinaire M-eiwituitscheiding >= 200 mg/24 uur
iii. Vrije lichte keten MM: Serum vrije lichte keten (sFLC) >= 10 mg/dL (100
mg/L), mits serum FLC-ratio abnormaal is
iv. Proefpersonen zonder meetbare ziekte in serum of urine, maar met
plasmacytoom(en) >= 2,0 cm komen in aanmerking
d. Alleen Cohort 4: Eerder behandelde proefpersonen met actieve CLL/SLL die
voldoen aan ten minste 1 van de iwCLL 2018-criteria voor het vereisen van
behandeling:
i. Bewijs van progressief beenmergfalen zoals gemanifesteerd door de
ontwikkeling van, of
verergering van anemie en/of trombocytopenie
ii. Massief (d.w.z. >= 6 cm onder de linker ribbenboog) of progressief of
symptomatische splenomegalie
iii. Massieve knooppunten (d.w.z. >= 10 cm langste diameter) of progressief of
symptomatisch
lymfadenopathie
iv. Progressieve lymfocytose met een toename van >= 50% over een periode van 2
maanden, of
lymfocytenverdubbelingstijd (LDT) < 6 maanden. LDT kan worden verkregen door
lineair
regressie-extrapolatie van het absolute aantal lymfocyten verkregen met
tussenpozen van
2 weken gedurende een observatieperiode van 2 tot 3 maanden; proefpersonen met
initieel bloed
lymfocytenaantallen < 30 × 109/L kan een langere observatieperiode nodig hebben
de LDT bepalen. Factoren die bijdragen aan andere lymfocytose dan CLL/SLL
(bijv. infecties, toediening van steroïden) moet worden uitgesloten
v. Auto-immuuncomplicaties waaronder bloedarmoede of trombocytopenie slecht
reageert op corticosteroïden
vi. Symptomatische of functionele extranodale betrokkenheid (bijv. huid,
nieren, longen,
ruggengraat)
vii. Ziektegerelateerde symptomen zoals gedefinieerd door een van de volgende:
A. Onbedoeld gewichtsverlies >= 10% in de afgelopen 6 maanden
B. Aanzienlijke vermoeidheid (d.w.z. ECOG PS 2 of erger; kan niet werken of is
niet in staat om gebruikelijke activiteiten uit te voeren)
C. Koorts >= 100,5°F of 38,0°C gedurende 2 of meer weken zonder tekenen van
infectie
D. Nachtelijk zweten gedurende >= 1 maand zonder tekenen van infectie
4. Proefpersonen moeten refractair zijn of progressie hebben doorgemaakt op of
na het staken van de meest recente antikankertherapie, met de volgende
overwegingen:
a. Alleen Cohort 1: hebben gefaald of komen niet in aanmerking voor
goedgekeurde standaardbehandelingstherapieën, inclusief HSCT
b. Alleen cohort 2: Moeten ten minste 2 eerdere systemische regimes hebben
gekregen voor de behandeling van hun de novo of getransformeerde DLBCL (d.w.z.
getransformeerd van een eerder gediagnosticeerd indolent lymfoom [bijv.
folliculair lymfoom]) waaronder:
i. ten minste 1 kuur chemotherapie op basis van anthracycline (tenzij absoluut
gecontra-indiceerd wegens hartfunctiestoornissen, in welk geval andere werkzame
stoffen zoals etoposide, bendamustine of gemcitabine moeten zijn toegediend), en
ii. ten minste één anti-CD20 immunotherapie-kuur (bv. rituximab), tenzij
contra-indicatie wegens ernstige toxiciteit
Opmerking: Proefpersonen die geacht werden niet in aanmerking te komen voor
standaard multi-agent immunochemotherapie moeten ten minste 2 voorafgaande
behandelingsregimes hebben ondergaan, waaronder ten minste 1
anti-CD20-antilichamenkuur, en moeten zijn goedgekeurd door de Medische
Monitor. Eerdere stamceltransplantatie is toegestaan; inductie, consolidatie,
stamcelafname, voorbereidende behandeling en transplantatie ± onderhoud worden
beschouwd als één therapielijn. CAR-T therapie is toegestaan en wordt beschouwd
als een eerdere therapielijn. Proefpersonen met persisterende of progressieve
ziekte na het staken van de meest recente therapielijn kunnen in aanmerking
komen voor deelname.
c. Alleen Cohort 3: Moeten ten minste 3 anti-MM-regimes hebben gekregen,
waaronder proteasoomremmer (bijv. bortezomib of carfilzomib) en
immunomodulerende medicatie (IMiD) (bijv. lenalidomide of pomalidomide)
therapie. Opmerking: Relapsed-and-refractory MM wordt gedefinieerd als het
hervallen van de ziekte bij proefpersonen die een minimale respons (MR) of
beter moeten hebben bereikt, die ofwel non-responsief wordt tijdens de salvage
therapie, ofwel progressie vertoont binnen 60 dagen na de laatste therapie.
d. Alleen Cohort 4: Moeten ten minste 2 eerdere systemische behandelingsregimes
hebben ondergaan
5. 5. ECOG PS van 0-2 en een geschatte verwachte levensverwachting van > 3
maanden naar het oordeel van de Onderzoeker.
6. Adequate leverfunctie: serumbilirubine <= 1,5x bovengrens van normaal (ULN),
behalve bij syndroom van Gilbert of niet-hepatische oorsprong zoals hemolyse
(die een totaal bilirubine < 3x ULN moeten hebben); aspartaat aminotransferase
(AST) en alanine aminotransferase (ALT) <= 2x ULN (proefpersonen met bekende
leverbetrokkenheid van hun ziekte en ALT en AST < 5x ULN kunnen worden
ingeschreven, onder voorbehoud van goedkeuring door de Medische Monitor).
7. Adequate nierfunctie: geschatte creatinineklaring (eCrCl) >= 60 ml/min
(cohort 1) of eCrCl >= 30 ml/min (cohorten 2, 3 en 4) met de
Cockcroft-Gault-vergelijking
8. Proefpersonen in cohort 2, 3 en 4 moeten ten minste 5 dagen voor de
laboratoriumtests de volgende hematologische parameters hebben, onafhankelijk
van transfusie en/of ondersteuning met bloedproducten:
a. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 500 /mm3
b. Aantal bloedplaatjes >= 50.000 /mm3 (cohorten 2 en 3) / >= 30.000 /mm3 (cohort
4) (zie rubriek 7.1).
c. Hemoglobine >= 8,0 g/dL.
Opmerking: proefpersonen met cytopenieën als gevolg van significante
beenmerginfiltratie hoeven niet te voldoen aan de hematologische
geschiktheidscriteria. (Significante beenmerginfiltratie is
gedefinieerd als > 50% ziektebetrokkenheid.)
9. Zowel mannen als vrouwen die zwanger kunnen worden of hun partners moeten
adequate anticonceptiemiddelen gebruiken tijdens de duur van het onderzoek en
gedurende ten minste 90 dagen na stopzetting van de studiebehandeling.
Proefpersonen en/of partners die chirurgisch steriel of postmenopauzaal zijn,
zijn vrijgesteld van deze eis.
- Vrouwen mogen niet zwanger zijn, mogen geen melk geven en mogen
postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als amenorroïsch gedurende ten minste 1 jaar
zonder gebruik van orale anticonceptiemiddelen [OCP's] zonder een alternatieve
oorzaa

1. Bepaalde subtypes of gevallen van ziekte, als volgt:
a. Cohort 1: APL, CML in blastencrisis, iEMR.
b. Cohort 2: PMBCL, DLBCL getransformeerd uit andere ziekten dan indolent NHL,
Burkitt lymfoom
c. Cohort 3: Actieve plasmacelleukemie, myeloom met amyloïdose, systemische
lichte keten amyloïdose
d. Cohort 4: bekende of vermoede geschiedenis van de transformatie van Richter
2. WBC-telling > 50.000/ µL (oncontroleerbaar met cytoreductieve therapie)
(alleen Cohort 1).
3. Bekende betrokkenheid bij het centrale zenuwstelsel, als volgt:
a. Cohort 1: Klinisch actieve CZS leukemie. Eerder gecontroleerde CNS-leukemie
is echter aanvaardbaar
b. Cohort 2: actief CNS-lymfoom of meningeale betrokkenheid
c. Cohort 3: actieve MM voor het CZS
d. Cohort 4: actieve leukemie van het CZS
4. Voorafgaande therapie met menineremmers (uitgezonderd voor proefpersonen in
cohort 1).
5. Bekende positieve test op humaan immunodeficiëntievirus, hepatitis C, of
hepatitis B-oppervlakte-antigeen. Opmerking: HBV core Ab positieve maar HBV
DNA-negatieve proefpersonen zonder voorafgaande geschiedenis van reactivatie
met voorafgaande blootstelling aan CD20 monoklonale antilichamen en profylaxe
zouden worden toegestaan met herinvoering van de juiste profylaxe; HCV Ab
positief na behandeling met anti-hepatitis C medicatie en viral load negatief
gedurende ten minste 6 maanden zouden in aanmerking komen. Als bekend is dat de
proefpersoon cytomegalovirus (CMV) IgG- of CMV IgM-positief is, moet de
proefpersoon door middel van PCR worden onderzocht op de aanwezigheid van
CMV-DNA. Proefpersonen waarvan bekend is dat ze CMV IgG- of CMV IgM-positief
zijn, maar die met PCR CMV-DNA-negatief zijn, komen in aanmerking. Antivirale
profylaxe moet worden overwogen volgens het institutionele protocol.
6. Proefpersonen met een reeds bestaande aandoening die hen vatbaar maakt voor
een ernstige of levensbedreigende infectie (bijv. cystische fibrose, aangeboren
of verworven immunodeficiëntie, bloedingsstoornis of cytopenie die geen verband
houdt met acute leukemie, DLBCL, MM, of CLL/SLL).
7. Een actieve ongecontroleerde acute of chronische systemische fungale,
bacteriële of virale infectie.
8. Significante cardiovasculaire aandoeningen waaronder instabiele angina
pectoris, ongecontroleerde hypertensie of aritmie, geschiedenis van
cerebrovasculair accident inclusief voorbijgaande ischemische aanval binnen 6
maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling, congestief
hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV) gerelateerd aan
primaire hartaandoeningen, ischemische of ernstige valvulaire hartaandoeningen,
of een myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de
studiebehandeling. Aanvullende cardiovasculaire uitsluitingen omvatten elk
bewijs van pericardiale effusie of LVEF < 45% beoordeeld door middel van
echocardiogram (ECHO), multi-gated acquisitie (MUGA), of lokale standaard.
9. Gemiddelde QTcF of QTcB van > 470 milliseconde (ms) op drievoudige ECG's die
binnen 5 minuten na elkaar zijn uitgevoerd.
10. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de
studiebehandeling. Operaties die lokale/epidurale anesthesie vereisen (met
uitzondering van biopsieën) moeten ten minste 72 uur vóór de toediening van het
studiegeneesmiddel zijn afgerond en de proefpersoon moet hersteld zijn.
11. Niet in staat zijn om tabletten door te slikken of een gastro-intestinale
ziekte of disfunctie hebben die de orale absorptie van de studiebehandeling kan
verstoren, zoals:
a. Chronische diarree of inslikken (bijv. kortedarmsyndroom, gastroparese,
enz.).
b. Cirrose met een Child-Pugh score van B of C.
c. Post gastrectomie
12. GVHD: Tekenen of symptomen van acute GVHD van enige ernst of chronische
GVHD anders dan ziekte beperkt tot de huid die voldoende onder controle is met
alleen topische steroïden binnen 3 weken na inschrijving. Alle
getransplanteerde personen moeten gedurende ten minste 3 weken voor de
inschrijving van alle systemische immunosuppressieve therapie en
calcineurineremmers zijn afgehaald. Het gebruik van topische steroïden voor
cutane GVHD is toegestaan en stabiele systemische steroïdendoses lager dan of
gelijk aan 20 mg prednison of gelijkwaardig per dag zijn toegestaan met
goedkeuring van de Medische Monitor.
13. Gelijktijdige maligniteit in de voorgaande 2 jaar, met uitzondering van
adequaat behandelde niet-melanomateuze huidkanker, of carcinoma in situ (bijv,
borstcarcinoom, baarmoederhalskanker in situ, melanoom in situ) behandeld met
een mogelijk curatieve therapie; oppervlakkige blaaskanker die niet binnen 6
maanden is behandeld met intravesicale chemotherapie of BCG, gelokaliseerde
prostaatkanker en PSA <1,0 mg/dL bij 2 opeenvolgende metingen met een
tussenpoos van ten minste 3 maanden, waarbij de meest recente meting binnen 4
weken voor aanvang van de studie moet plaatsvinden. De gelijktijdige
maligniteit moet een complete respons hebben of geen tekenen van ziekte
vertonen gedurende deze periode.
14. Onderliggende medische aandoening (inclusief ongecontroleerde diabetes en
gespierde
glycogenose), naar de mening van de onderzoeker, de toediening van de
studiebehandeling gevaarlijk maakt of de interpretatie van de bepaling van de
toxiciteit of AE's vertroebelt.
15. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven. Alle vrouwelijke
proefpersonen met voortplantingspotentieel moeten een negatieve
zwangerschapstest hebben voor aanvang van de studiebehandeling.
16. Bekend recent (binnen het afgelopen jaar) of voortdurend alcohol- of
drugsmisbruik.
17. Geen vaccinatie met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voor de
eerste dosis van de studiebehandeling.