Een fase II, multicenter, open-labelonderzoek om de veiligheid, verdraagbaarheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van R3R01 te beoordelen bij patiënten met het syndroom van Alport met ongecontroleerde proteïnurie op ACE/ARB-remming en bij patiënten met primaire steroïde-resistente Focale Segmentale Glomerulosclerose.

Alle patiënten:
1. De patiënt is in staat om goed met de onderzoeker te communiceren, begrijpt
alle vereisten van de studie en is bereid deze na te leven en begrijpt het
schriftelijke toestemmingsformulier (ICF) en ondertekent het.
2. Kinderen komen in aanmerking als één of beide ouders/ wettelijke
vertegenwoordigers een toestemmingsformulier voor ouders ondertekenen, dat
informatie bevat uit het ICF. Kinderen die in staat zijn om zelf in te stemmen,
moeten hun bereidheid tot deelname kenbaar maken door een instemmingsformulier
te ondertekenen.
3. Als de patiënt een COVID-vaccinatie heeft gehad, moet het baselinebezoek ten
minste één week of langer na de tweede vaccinatie/boostervaccinatie
plaatsvinden.
4. Patiënten die in de 3 maanden voorafgaand aan de screening actieve symptomen
van COVID hebben gehad en nu de laatste 2 weken asymptomatisch zijn, maar
positief zijn getest op COVID met een PCR-test. Als een patiënt asymptomatisch
is bij de screening maar positief test op COVID, kan een herscreening na ten
minste 2 weken plaatsvinden.
5. Zowel vrouwelijke patiënten als vruchtbare vrouwelijke partners van
mannelijke patiënten, moeten bereid zijn om gedurende de gehele studie (> 180
dagen) (90 dagen na de laatste dosis onderzoeksmiddel) niet zwanger te worden.
6. Mannen (inclusief gesteriliseerde proefpersonen) die vruchtbare vrouwelijke
partners hebben, moeten akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie voor
mannen (condooms) vanaf het moment van ondertekening van het
toestemmingsformulier (ICF) tot en met 90 dagen na de laatste dosis
onderzoeksmiddel. Ze moeten ermee akkoord gaan om de onderzoeker onmiddellijk
te informeren als hun partner zwanger wordt tijdens de studie.

Inclusiecriteria voor AS (aanvullend):
7. Mannen en vrouwen met X-gebonden AS en mannen en vrouwen met autosomaal
overgeërfd AS.
a. Voor landen die pediatrische patiënten inschrijven: patiënten in de leeftijd
van 12 jaar en ouder.
b. Voor landen die geen pediatrische patiënten inschrijven: patiënten in de
leeftijd van 18 jaar en ouder.
8. Diagnose van AS bevestigd door middel van genetisch onderzoek en/of
nierbiopsie. Voor patiënten die in de VS meedoen en die voldoen aan alle
inclusie- en exclusiecriteria, maar bij wie de diagnose niet is bevestigd door
een genetische test of nierbiopsie, zal de sponsor zorgen voor de genetische
test van de patiënt.
9. UPCR >= 1,0 g/g.
10. eGFR >= 45 ml/min/1,73 m2 (met behulp van de CKD-EPI-vergelijking voor
volwassenen en de Bedside Schwartz-vergelijking voor kinderen).
11. Behandeling met ACEi/ARB op de maximaal getolereerde dosis, stabiel
gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de screening. De ACEi/- ARB-dosis
moet stabiel blijven gedurende de studie.

Inclusiecriteria voor FSGS (aanvullend):
12. Mannelijke of vrouwelijke patiënten.
a. Voor landen die pediatrische patiënten inschrijven: 12 tot 75 jaar oud op
het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
b. Voor landen die geen pediatrische patiënten inschrijven: 18 tot 75 jaar oud
op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
13. Primaire FSGS (zonder identificeerbare oorzaak en waarbij de FSGS bevestigd
is door nierbiopsie) of waarbij de documentatie van de FSGS van een genetische
mutatie in een podocyt-eiwit samenhangt met FSGS.
14. Steroïdresistentie, gedefinieerd als het niet bereiken van partiële of
complete remissie of het hebben van bijwerkingen zonder acceptabel klinisch
voordeel, na ten minste 8 weken adequate behandeling met corticosteroïden voor
kinderen en 12 weken voor volwassenen.
15. UPCR tussen 3,5 g/g en 12,0 g/g.
16. eGFR > 45 ml/min/1,73 m2 (met behulp van de CKD-EPI-vergelijking voor
volwassenen en de Bedside Schwartz-vergelijking voor kinderen).
17. Een gelijktijdige behandeling met ACEi en/of ARB moet gedurende minimaal 28
dagen voorafgaand aan de inschrijving en gedurende de studie op een stabiele
dosis blijven.

Alle patiënten:
1. Ongecontroleerde diabetes mellitus, aangetoond met een HbA1c >= 11%. Voor
Duitsland: HbA1c >= 8,5%.
2. Ongecontroleerde hypertensie
a. Volwassenen: (SBD >= 180 mmHg en/of DBD >= 100 mmHg). Voor Duitsland: (SBP >=
140 mmHg en/of DBP >= 100 mmHg).
b. Kinderen: >= 95ste percentiel of >= 130/80 mmHg, dat wat het laagst is, zoals
gedefinieerd in bijlage 13.8
3. Matige of ernstige leverinsufficiëntie volgens de Child-Pugh-score (zie
paragraaf 9.5.4.6), behalve als (a) het verlaagd serumalbumine direct
gerelateerd is aan de renale ziekte (resulterend in een Child-Pugh-score van 7)
en (b) er geen andere Child-Pugh-scoreparameters verhoogd zijn en (c) de
patiënt in de medische voorgeschiedenis geen leveraandoeningen heeft.
4. Aanwezigheid van een actieve (d.w.z. met symptomen) en/of ongecontroleerde
infectie (inclusief COVID).
5. Aanwezigheid van Humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
6. BMI > 40. Voor Duitsland: BMI > 35 (obesitasklasse II).
7. Voorgeschiedenis van maligniteit anders dan behandeld basaalcelcarcinoom of
plaveiselcelcarcinoom in de afgelopen 5 jaar.
8. Voorgeschiedenis van alcoholmisbruik in de afgelopen 5 jaar of drinkt
momenteel meer dan respectievelijk 21 eenheden per week voor vrouwen en 14
eenheden per week voor mannen.
9. Ontvangst van een onderzoeksmiddel binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden
voorafgaand aan de screening (dat wat langer is).
10. Voorgeschiedenis van niet-naleving, waardoor het onwaarschijnlijk is dat de
patiënt zich zal houden aan studiebezoeken, procedures of
geneesmiddeltoediening.
11. De patiënt heeft een orgaantransplantatie ondergaan, staat momenteel op een
wachtlijst voor orgaantransplantatie of er is een redelijke mogelijkheid dat de
patiënt een orgaantransplantatie zal ondergaan in de 6 maanden na de screening.
12. Deelname aan een interventioneel onderzoek in de 3 maanden voorafgaand aan
de screening of gelijktijdige deelname aan een wetenschappelijk onderzoek.
13. De patiënt is naar het oordeel van de onderzoeker niet geschikt om aan de
studie deel te nemen, om welke reden dan ook (inclusief maar niet beperkt tot
comorbiditeiten, voorgeschiedenis van niet-naleving van studiebezoeken,
procedures of geneesmiddeltoediening).
14. Vruchtbare vrouwen (die niet chirurgisch gesteriliseerd of minstens 1 jaar
postmenopauzaal zijn) worden uitgesloten van deelname aan de studie, tenzij ze
akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie beschreven in
paragraaf 13.3.
15. Vrouwen die borstvoeding geven.
16. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor het onderzoeksmiddel en/of een
van de hulpstoffen ervan.
17. Patiënten met erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie
of glucose-galactose-malabsorptie.
18. Gelijktijdig gebruik van bardoxolon, rituximab, cyclofosfamide, abatacept
of sparsentan is vereist.

Exclusiecriteria voor AS (aanvullend):
19. Andere nierziekte naast AS, bijv. diabetische nefropathie of lupus nefritis.
20. Gebruik van bardoxolon of sparsentan in de 30 dagen voorafgaand aan de
screening. SGLT-2remmers zijn toegestaan als de patient minimaal 3 maanden
voorafgaand aan de screening een stabiele dosis heeft.
Exclusiecriteria voor FSGS (aanvullend):
21. De patiënt heeft een *collapsing* variant van FSGS op een nierbiopsie.
22. De patiënt heeft FSGS secundair aan een andere aandoening (bijv. obesitas,
cardiovasculaire, infectieuze of auto-immuunziekte).
23. Gebruik van rituximab, cyclofosfamide of abatacept in de 120 dagen
voorafgaand aan de screening. Bij gebruik van andere kleinmoleculaire
chronische immunomodulerende geneesmiddelen moet de dosis gedurende 4 weken
voorafgaand aan de screening stabiel zijn.
24. Als eerdere behandeling met rituximab meer dan 120 dagen voorafgaand aan de
screening plaatsvindt, moet het aantal CD20-cellen binnen de normale grenzen
liggen.
25. Als eerdere andere antilichaambehandeling met een stabiele dosis meer dan
120 dagen voorafgaand aan de screening plaatsvond, moet de onderzoeker de
toediening van het onderzoeksmiddel als veilig beschouwen.
26. Gebruik van sparsentan in de 30 dagen voorafgaand aan de screening.
SGLT2-remmers zijn toegestaan als de patiënt minimaal 3 maanden voorafgaand aan
de screening een stabiele dosis heeft.