Effectiviteit en kosteneffectiviteit van lymfoveneuze anastomose bij kankerpatiënten die lijden aan chronisch, perifeer lymfoedeem

Lymfoedeem is een chronische en progressieve aandoening die wordt veroorzaakt
door verstoring of disfunctie van het lymfestelsel. Het wordt gekenmerkt door
de progressieve ophoping van eiwitrijke vloeistof in het interstitium, waardoor
uiteindelijk obstructie ontstaat en het lymfevocht niet meer adequaat
getransporteerd kan worden. Deze vloeistofoverbelasting leidt tot vervetting en
fibrose als gevolg van stromale en parenchymale proliferatie en overmatige
afzetting van de extracellulaire matrix. Zwelling geassocieerd met lymfoedeem
kan overal voorkomen, inclusief armen, benen, geslachtsorganen, gezicht, nek,
borstwand en mondholte. Het wordt echter voornamelijk waargenomen in de
bovenste en onderste ledematen.

Lymfoedeem kan aangeboren of verworven zijn. Congenitaal/primair lymfoedeem is
een zeldzame aandoening veroorzaakt door genetische mutaties die leidt tot
onderontwikkeling of disfunctie van het lymfestelsel. Terwijl
verworven/secundair lymfoedeem een gevolg is van trauma, systemische ziekte,
infectie of operatie. In ontwikkelde landen is de meest voorkomende oorzaak van
secundair lymfoedeem het resultaat van oncologische behandeling van
verschillende solide tumoren, waaronder borst-, melanoom-, hoofd-hals-,
gynaecologische en urogenitale maligniteiten.

Het tijdsverloop voor de ontwikkeling van lymfoedeem na kankerbehandeling is
afhankelijk van de uitgebreidheid van de ontvangen behandeling. Bij BRCL was
het risico op lymfoedeem het hoogst 12-30 maanden na de operatie. Na
gynaecologische kankers werd de hoogste aanvangsfrequentie gerapporteerd na het
eerste jaar van de kankerdiagnose. Bij lymfoedeem na melanoom werd na een jaar
de hoogste frequentie van lymfoedeem gemeld.

Kanker-gerelateerd lymfoedeem heeft een algemene incidentie van 15,5% en is het
hoogst bij patiënten die radiotherapie ondergaan (31%). Volgens Cormier et al.
(2010) was de gepoolde incidentie van lymfoedeem bij kanker 15,5% met een
individuele incidentie van 16% bij melanomen (5% bovenste extremiteit en 28%
onderste extremiteit), 20% bij gynaecologische kanker, d.w.z.
endometriumkanker, vulvakanker en eierstokkanker. 10% bij urogenitale kankers
en 30% bij sarcomen in de bovenste en onderste extremiteit.
In Nederland krijgen jaarlijks ongeveer 15.000 vrouwen borstkanker, waarvan
ongeveer 25% (3.750 patiënten) lymfoedeem. Voor baarmoederhals- en
eierstokkanker ontwikkelt 30-50% van de 2.100 gevallen elk jaar lymfoedeem, wat
tussen de 600 en 1.050 patiënten is. Lymfoedeem na blaas-, prostaat- of
mannelijke genitaliënkanker ontwikkelt lymfoedeem bij 15-30% van de ongeveer
21.300 gevallen, dat zijn tussen de 3.195 en 6.390 patiënten.

Gezien het ontbreken van gestandaardiseerde diagnostische criteria, is de
diagnose van lymfoedeem voornamelijk gebaseerd op presentatie- en
onderzoeksresultaten. Volumemetingen van ledematen met behulp van een meetlint,
waterverplaatsing, perometrie, bio-impedantie en lymfescintigrafie kunnen de
diagnose bevestigen. Een toename van het ledemaatvolume van <10% ten opzichte
van de gezonde extremiteit kan wijzen op (sub)klinisch lymfoedeem. De ernst van
lymfoedeem wordt gecategoriseerd als mild (<20% toename in extremiteitsvolume),
matig (20-40%) of ernstig (>40%).
De meest gebruikelijke classificatie is de klinische classificatie van
lymfoedeemzwelling gedefinieerd door de International Society of Lymphology
(ISL). Ook wordt de near-infrared fluorescence(NIRF) technology met
indocyaninegreen (ICG) gebruikt om de mate van dermale terugstroming ('dermal
backflow') te bepalen. A.d.h.v. NIRF kan ook bepaald wordt of een patiënt
doorgankelijke lymfevaten heeft voor LVA-chirurgie.

Patiënten met CRL hebben niet alleen de lichamelijke, maar ook de psychosociale
gevolgen van lymfoedeem. De fysieke symptomen zijn onder meer zwelling, zwaar
gevoel van de extremiteit, pijn, paresthesie, verminderd bewegingsbereik en
zwakte. Met name lymfoedeem van de onderste ledematen (LEL) kan ook
immobiliteit, zweren/huidbreuken en tranen van het lymfoedeemgebied
veroorzaken. Patiënten met lymfoedeem hebben een hogere neiging tot cellulitis
en erysipelas-infecties. CRL wordt ook in verband gebracht met psychosociale
symptomen zoals depressie, angst en problemen op sociaal, huiselijk, beroeps-
en seksueel gebied. Om symptomen te beheersen en ziekteprogressie te voorkomen,
is levenslang onderhoud vereist, wat resulteert in een radicale aanpassing van
het dagelijks leven (ADL) om aan de behandeling te voldoen. Patiënten met CRL
ervaren ook financiële gevolgen als gevolg van behandelingskosten en er zijn
mogelijk financiële gevolgen vanwege het onvermogen om te werken ten gevolge
van de lymfoedeem.

Tot op heden is er geen definitieve behandeling voor lymfoedeem. Momenteel is
conservatieve therapie, namelijk complexe decongestieve therapie, de gouden
standaard voor de behandeling. Complexe decongestieve therapie bestaat uit
manuele lymfedrainage, compressietherapie en huid-/wondverzorging. CDT is vaak
geïndiceerd bij patiënten met meer dan 5-10% overmaat, beginnend met
compressiekousen.

Aan het begin van dit millennium werd microvasculaire chirurgie ontwikkeld en
werden anastomosen in vaten met een diameter van slechts 0,3 mm mogelijk
gemaakt. Dit betekende het begin van *super-microchirurgie*. Door deze
technische verfijningen is het nu mogelijk om meerdere bypasses te creëren
tussen lymfevaten (variërend van 0,3 mm - 0,8 mm) en kleinere venulaire vaten
(< 0,8 mm) met een lagere druk dan voorheen mogelijk was. Deze venulen en
lymfevaten bevinden zich in het subdermale vlak. De minimale invasiviteit van
deze procedure is een ander voordeel, omdat deze onder plaatselijke verdoving
kan worden uitgevoerd. Gewoonlijk worden 1 tot 4 anastomosen gemaakt op
verschillende punten in een lymfoedeemarm.LVA-chirurgie heeft tot doel het
armvolume te verminderen, episodes van cellulitis te verminderen, het gebruik
van compressiekousen stop te zetten en vooral het vermogen om deel te nemen aan
sociale activiteiten terug te krijgen en uiteindelijk de kwaliteit van leven te
verbeteren. Met de vooruitgang van supermicrochirurgie wint LVA aan
populariteit als een effectieve chirurgische behandeling van lymfoedeem aan
extremiteiten.

Meerdere onderzoeken hebben de veiligheid en werkzaamheid van LVA-chirurgie in
de extremiteiten geëvalueerd. Deze onderzoeken rapporteren een volume verlagend
effect van 6% tot 85%. Het slagingspercentage is echter afhankelijk van
meerdere factoren, zoals techniek en lymfoedeemstadium. Chang et al.
publiceerde resultaten van een prospectieve studie met 30 patiënten met BCRL.
Na 1 jaar follow-up werd een gemiddelde vermindering van 61% gerapporteerd in
de groep met vroeg stadium lymfoedeem (MD Anderson stadium I of II), terwijl
een gemiddelde vermindering van 17% in de groep met laat stadium lymfoedeem (MD
Anderson stadium III of II) werd gerapporteerd. IV) werd gepresenteerd. Over
het algemeen vertoonde 96% van de patiënten een subjectieve verbetering van hun
symptomen. Cornelissen et al. voerde een prospectieve studie uit naar de
verbetering van de kwaliteit van leven na LVA bij vrouwen met BCRL. Ze vonden
een afname in omtrek, hoewel niet statistisch significant. Verder vonden ze een
statistisch significante verbetering van de kwaliteit van leven na 1 jaar
follow-up, gemeten aan de hand van een gevalideerde vragenlijst (Lymfoedeem
Functioneren, Handicap en Gezondheid). Bovendien stopte 85% van de patiënten
met het gebruik van compressiekousen. Winters et al. voerde een retrospectief
onderzoek uit naar de werkzaamheid van LVA in BCRL bij 29 patiënten. Na 1 jaar
follow-up was de procentuele volumevermindering 33%. Slechts één patiënt
vertoonde toename in volume van de arm. Ook de algehele ervaren kwaliteit van
leven nam toe. Vijftien patiënten konden het gebruik van compressiekousen
staken.

Rosian et al. voerde een systematische review uit over het effect van de LVA in
de onderste extremiteit, dit leverde positieve resultaten op, maar er is
variatie in de afname van het volume van de benen. Dit heeft vaak te maken met
de ernst van het lymfoedeem, het aantal anastomoses dat wordt aangelegd en de
risicofactoren die verband houden met lymfoedeem. De hoogste
reductiepercentages die werden gerapporteerd na LVA varieerden van 51,1% tot
63,8%, met betere resultaten in de vroege stadia van lymfoedeem.
Een andere systematische review uitgevoerd door Verhey et al. omvatte 74
onderzoeken waarin de werkzaamheid van LVA werd geanalyseerd bij patiënten met
lymfoedeem van de onderste ledematen en rapporteerde een algehele gemiddelde
vermindering van het ledemaatvolume van 22,67% en een vermindering van
overtollig ledemaatvolume van 45,52%. Algehele complicaties waren zeldzaam.
Complicaties die voorkwamen waren: het opnieuw optreden van lymfoedeem in het
bekken bij één op de 10 patiënten, postoperatieve infecties bij twee op de 12
patiënten en subcutane ecchymose bij in totaal 6 patiënten. Omgekeerd
constateerden 15 van de 74 onderzoeken een volledige of gedeeltelijke
vermindering van de frequentie van cellulitis.
Een meta-analyse van Basta et al. rapporteerde een lage incidentie van kleine
complicaties. De gerapporteerde complicaties verschillen niet van de
standaardcomplicaties die kunnen worden verwacht na deze kleine ingreep.
Een systematische review en meta-analyse door Nacchiero et al. bevestigde
bovengenoemde gegevens dat de LVA kan resulteren in statistisch significante
verbetering van uitkomsten zoals het volume van het ledemaat, armomtrek en de
kwaliteit van leven. Echter, tot nu toe zijn de beschikbare studies kleine
niet-gerandomiseerde studies en is de kwaliteit van de studies over het
algemeen laag. Verder is er een grote variabiliteit in uitkomstmaten en
gemengde resultaten. Tot op heden zijn er geen grootschalige prospectieve of
gerandomiseerde studies gepubliceerd over de werkzaamheid van LVA.

Op basis van de bevindingen dat:
a) Chronische CRL in verband wordt gebracht met ADL-stoornissen, een sterke
negatieve psychosociale impact en verminderde kwaliteit van leven;
b) CRL een progressieve en chronische ziekte is;
c) Behandeling in de vroege fase van CRL de effectiviteit van de behandeling
verhoogt;
d) De huidige (conservatieve) behandeling niet gericht is op herstel van de
aangetaste lymfefunctie, en dat
e) Lymfatische microchirurgie een van de behandelingen is die kan helpen de
normale lymfatische functie te herstellen.
Hebben we de volgende hypothesen geformuleerd die in dit project zullen worden
bestudeerd:

Patiënten die lymfatische microchirurgie ondergaan voor aanhoudende CRL hebben:
1) Een betere Lymf-ICF en EQ5D score;
2) Minder overmatig lymfevolume (ELV) (gemeten door bio-impedantie en
omtrekmeting).

Pilotgegevens MUMC+:
Sinds 2015 doet de afdeling Plastische en Reconstructieve Chirurgie van het
Maastricht Universitair Medisch Centrum (MUMC) onderzoek naar het effect van
LVA-chirurgie onder leiding van dr. Qiu Shao.
Qiu et al. voerde een prospectieve studie uit naar de werkzaamheid van
LVA-chirurgie bij patiënten met secundair lymfoedeem. In deze studie werden 100
patiënten geïncludeerd met lymfoedeem van de bovenste en onderste ledematen. Na
2 jaar werd een statistisch significante toename in Lymph ICF-score gemeten. De
totale gemiddelde omtrek was niet significant verschillend. Het percentage
patiënten dat het dragen van compressiekousen kon verminderen in de groep van
de bovenste en onderste ledematen was respectievelijk 65% en 40%. Het aantal
cellulitisepisodes per jaar en MLD-sessies per week vertoonde een gemiddelde
afname van respectievelijk 0,6 en 0,8 in de bovenste extremiteit en 0,4 en 1,0
in de onderste extremiteitsgroep.

Verder hebben Wolfs et al. (2019) de doorgankelijkheid van de LVA beoordeeld op
de lange termijn bij 25 vrouwen met BRCL die een LVA-operatie ondergingen, met
in totaal 47 anastomosen. In de huidige studie werd bij driekwart van de
patiënten ten minste één anastomose als patent beschouwd. Vergeleken met de
groep zonder patente anastomosen vertoonde de patente anastomosegroep meer
verbetering in Lymf-ICF score, een afname van de armomtrek en een hoger
percentage patiënten dat kon stoppen met het dragen van compressiekousen, wat
wijst op een mogelijke positieve correlatie tussen een patente anastomose en
klinische verbetering na LVA.

Een pilotstudie van het Radboud UMC (2017) met 29 patiënten toonde ook een
statistisch significante toename in HRQoL (van 5,8 ± 1,1 naar 7,4 ± 0,7; p =
0,00) gemeten met de LYMQOL-vragenlijst (scoorde tussen 0 als de slechtste en
10 als de beste), 54% stopte met het dragen van compressiekousen.

Sinds 2018 wordt "The Lymph Trial", gesubsidieerd door de subsidie
Veelbelovende Zorg (ZonMw 852001904), uitgevoerd. Het betreft een
gerandomiseerde gecontroleerde studie naar de (kosten)effectiviteit van
LVA-chirurgie in vergelijking met CDT bij patiënten met BRCL (NL67059.068.18/
METC 18- 024). In deze studie is de primaire uitkomst de HRQoL, gemeten middels
de Lymph-ICF. De secundaire uitkomstmaten zijn overtollig ledemaatvolume,
kosteneffectiviteit en het stoppen met MLD en het dragen van compressiekousen.
In 2024 zullen de 1-jaar follow-up resultaten beschikbaar zijn.

De N-LVA-studie zal een uitbreiding zijn van de huidige studie, waarbij
patiënten met CRL van de bovenste en onderste extremiteit met geschikte
lymfevaten zullen worden geïncludeerd. Om het placebo/schijneffect te
compenseren wordt een dubbelblind, sham-gecontroleerde studie voorgesteld in
overeenstemming met de Veelbelovende Zorg (ZonMw) hoofdsubsidiegever van deze
studie.

Primaire doelstelling:
Het primaire doel is om de werkzaamheid van LVA-chirurgie te beoordelen in
vergelijking met sham-procedure bij patiënten met kanker-gerelateerd lymfoedeem
in de context van verbetering van Lymf-ICF score na 12 en 24 maanden follow-up.

Secundaire doelstellingen:
- Om het effect van LVA op overtollig ledemaatvolume te beoordelen in
vergelijking met sham-procedure;
- Om het percentage proefpersonen te bepalen dat (deels) kan stoppen met
conservatieve behandeling na LVA- en sham-procedure (het percentage patiënten
dat onafhankelijk zal zijn van compressiekousen en het percentage patiënten dat
zal stoppen met MLD);
- De kosteneffectiviteit van LVA beoordelen.

Alle eindpunten vastgesteld op 12 en 24 maanden. Alle geïncludeerde patiënten
zullen worden gevolgd tot de start van de eerste analyse.

Het betreft een multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd sham-gecontroleerde
trial (RCT). Patiënten worden geïncludeerd in het Maastricht Universitair
Medisch Centrum, het Radboud Universitair Medisch Centrum en het Erasmus
Universitair Medisch Centrum. Er zijn twee studiegroepen. De eerste groep
krijgt een LVA operatie en de tweede groep krijgt een sham-operatie.
De totale duur van de studie is 72 maanden. De inclusieperiode beslaat maximaal
36 maanden. De follow-up duurt 24 maanden. De laatste 6 maanden zullen worden
gebruikt voor data analyse en het schrijven van publicaties. Door de aard van
de studie kan de chirurg, die beide operaties uitvoert, niet geblindeerd
worden. De onderzoeker, onderzoeksverpleegkundige en patiënten worden wel
geblindeerd. De geblindeerde onderzoeker voert de metingen uit tijdens de
follow-up.

Volwassen patiënten met refractair, kanker-gerelateerd lymfoedeem in de bovenste of onderste extremiteit, die in aanmerking komen voor een operatie, worden gerandomiseerd tot een van de twee behandelingsgroepen: 1. LVA-groep; 2. Sham-groep. Groep 1. Lymfoveneuze anastomose (LVA): LVA omvat het anastomoseren van lymfevaten (0,3 tot 0,5 millimeter in diameter) tot kleine aderen in het onderhuidse vlak om obstructies van het lymfatische transport te omzeilen. De chirurgische techniek volgt de techniek van andere internationale chirurgen. Voor aanvang van de operatie wordt de patiënt gebindeerd met een noise-cancelling koptelefoon en een blinddoek. Vervolgens ligt de patiënt comfortabel op de operatietafel, waarna het aangedane ledemaat wordt voorbereid voor de operatie. Er wordt gebruik gemaakt van een arm/been-tafel. Voordat de incisie wordt gemarkeerd, wordt een mix van bupivacaïne (Marcaïne®) en epinefrine (1:100.000) geïnjecteerd op de plaats van de incisie om lokale anesthesie en optimale hemostase te bereiken. Op basis van de ICG-lymfangiografie-mapping worden incisies van 1, 5 tot 2 cm gemaakt op de vooraf bepaalde plaatsen. De incisies worden gemaakt op het niveau waar de lymfevaten worden geblokkeerd om schade aan het onbeschadigde deel van het lymfestelsel te voorkomen. Met behulp van een chirurgische microscoop (25-40x vergroting) worden de lymfevaten visueel geïdentificeerd. Wanneer een doorgankelijk lymfevat wordt geïdentificeerd, wordt het geanastomoseerd aan een aangrenzende venule van vergelijkbare grootte in het subdermale vlak. De anastomosen worden meestal end-to-end gemaakt wanneer zowel het lymfevat als de venule ongeveer hetzelfde kaliber hebben, anders wordt een end-to-side anastomose gemaakt. De end-to-end anastomosen worden gemaakt met een 11-0 of 12-0 hechtdraad, wat aangeeft dat er behoefte is aan geavanceerde, supermicrochirurgische instrumenten. De doorgankelijkheid van de LVA wordt bevestigd door direct visueel onderzoek onder de microscoop. Over het algemeen worden 1 tot 4 anastomosen gemaakt in het aangedane ledemaat. De oppervlakkige wond wordt gesloten met doorlopende intracutane hechtingen, met behulp van 4-0 Monocryl en wordt afgedekt met hechtpleisters en een zwachtel. De totale operatietijd is ongeveer één tot drie uur. Groep 2. Sham-procedure: Net als bij de LVA-operatie wordt de patiënt ook geblindeerd met een noise-cancelling koptelefoon en een blinddoek. De opstelling van de OK is identiek zijn aan de reguliere operatiekamer, met een operatiemicroscoop, supermicrochirurgische instrumenten en aangewezen chirurgisch personeel. Plaatselijke verdoving wordt gebruikt om de vooraf bepaalde plaatsen te verdoven, waarna een ondiepe incisie van de dermis van 1,5 tot 2 cm wordt gemaakt. Na de incisie wordt geen LVA gemaakt. Om de duur van een reguliere LVA-procedure bij benadering na te bootsen, duurt de schijnoperatie dan ongeveer één tot anderhalf uur. Aan het einde van de procedure wordt de oppervlakkige wond op dezelfde manier gesloten als bij de LVA-procedure; met ononderbroken, intracutane hechtingen, met behulp van 4-0 Monocryl en bedekt met hechtpleisters en een verband.

In het kader van de studie zijn er de volgende meetmomenten, inclusief
onderzoeken/vragenlijsten die worden uitgevoerd/afgenomen per meetmoment:

- Introductiegesprek: ICG Lymfografie om te bepalen of kandidaat geschikt is.
Bij patiënten met lymfoedeem van de onderste extremiteit wordt ook
lymfescintigrafie uitgevoerd en eventueel een echo doppler ter
bevestiging/uitsluiting van de diagnose.
- Eerste gesprek met onderzoeker: Lymph-ICF vragenlijst en EQ-5D-5L vragenlijst
(digitaal), worden digitaal ingevuld, duurt circa 10 minuten. Gewicht, lengte
en andere relevante patiënteigenschappen worden genoteerd in het EPD.
Omtreksmetingen met meetlint, dit is niet belastend voor de patiënt en duurt
3-5 minuten. Bio-impedante spectroscopie, duurt circa 15 minuten. Invullen
patiëntendagboek (digitaal), duurt 5 minuten.
- Interventie: LVA of sham procedure, duur circa 1,5 uur.
- 3 maanden follow-up: Lymph-ICF vragenlijst en EQ-5D-5L vragenlijst
(digitaal). Gewicht, lengte en andere relevante patiënteigenschappen worden
genoteerd in het EPD. Omtreksmetingen met meetlint. Bio-impedante
spectroscopie. Invullen patiëntendagboek (digitaal).
- 6 maanden follow-up: Lymph-ICF vragenlijst en EQ-5D-5L vragenlijst
(digitaal). Gewicht, lengte en andere relevante patiënteigenschappen worden
genoteerd in het EPD. Omtreksmetingen met meetlint. Bio-impedante
spectroscopie. Invullen patiëntendagboek (digitaal).
- 12 maanden follow-up: Lymph-ICF vragenlijst en EQ-5D-5L vragenlijst
(digitaal). Gewicht, lengte en andere relevante patiënteigenschappen worden
genoteerd in het EPD. Omtreksmetingen met meetlint. Bio-impedante
spectroscopie. Invullen patiëntendagboek (digitaal). Tevens ICG Lymfografie om
te beoordelen of anastomoses patent zijn.
- 18 maanden follow-up: Lymph-ICF vragenlijst en EQ-5D-5L vragenlijst
(digitaal). Gewicht, lengte en andere relevante patiënteigenschappen worden
genoteerd in het EPD. Omtreksmetingen met meetlint. Bio-impedante
spectroscopie. Invullen patiëntendagboek (digitaal).
- 24 maanden follow-up: Lymph-ICF vragenlijst en EQ-5D-5L vragenlijst
(digitaal). Gewicht, lengte en andere relevante patiënteigenschappen worden
genoteerd in het EPD. Omtreksmetingen met meetlint. Bio-impedante
spectroscopie. Invullen patiëntendagboek (digitaal). Tevens ICG Lymfografie om
te beoordelen of anastomoses patent zijn.

Risico's:
Het lymfescintigrafie onderzoek brengt minimale stralingsbelasting met zich
mee. Echter is dit onderzoek ook onderdeel van de reguliere patiëntenzorg.
Bij ICG Lymfografie wordt er ICG-vloeistof ingespoten, wat kortdurend pijnlijk
kan zijn.
Het risico en de kans op complicaties van LVA (en de sham procedure) laag,
aangezien de lymfevaten die gebruikt worden reeds beschadigd zijn. Het gezonde
lymfatische weefsel wordt gespaard. Verder vindt de procedure plaats in de
subcutane laag van de huid tot een diepte van 1,5 cm. Op dit level zijn geen
grote vaten of andere structuren aanwezig, waardoor het risico op bloeding of
infectie minimaal is. Ten laatste kan de procedure worden uitgevoerd onder
lokale verdoving. Alles bijeen genomen zijn de risico's en belasting voor de
patiënt laag en acceptabel.