Niet-invasieve genotypering en beoordeling van glioom met behulp van geavanceerde MR-beeldvorming, histopathologie en AI: de iGENE2.0-studie

Het iGENE2.0-project daagt het huidige diagnostische paradigma uit dat volledig
afhankelijk is van weefsel voor de diagnose en behandeling van patiënten met
een hersentumor, met als uiteindelijk doel om het genotype van de tumor
niet-invasief te bepalen met alleen MRI.

Elk jaar worden er in Nederland ongeveer 1.000 nieuwe gevallen van primaire
hersentumoren bij volwassenen gediagnosticeerd. Dit zijn meestal diffuse
gliomen, en de uitkomst is vaak somber. Prognose en behandelingsbeslissingen
zijn afhankelijk van de weefseldiagnose van het type en de graad van de tumor.
Glioma-typering is gebaseerd op de aanwezigheid of afwezigheid van een mutatie
in het isocitraatdehydrogenase (IDH) gen: IDH gemuteerd (IDHmut)
respectievelijk IDH wild type (IDHwt). In aanwezigheid van andere specifieke
genetische veranderingen worden IDHwt-tumoren geclassificeerd als
*glioblastoom, IDHwt* (GBM). IDHmut-tumoren worden verder onderverdeeld in die
met en zonder 1p/19q co-deletie: *oligodendroglioom, IDHmut en 1p/19q
co-gedeletieerd* respectievelijk *astrocytoom, IDHmut*.

Totale chirurgische resectie is de voorkeursbehandeling, maar is vaak niet
haalbaar, bijvoorbeeld vanwege de locatie van de tumor of de mate van
infiltratie in de hersenen of vanwege de kwetsbaarheid van de patiënt. In
dergelijke gevallen wordt een diagnostische biopsie uitgevoerd, uitsluitend om
weefsel voor diagnose te verkrijgen. Voor patiënten zijn dit ingrepen met een
grote impact, die risico*s op complicaties met zich meebrengen en
ziekenhuisopname vereisen. Ze worden daarom zelden uitgevoerd bij
tumorrecidief, laat staan op tussentijdse momenten. Dit betekent dat bij de
meeste patiënten geen tumorweefsel beschikbaar is om veranderde tumorkenmerken
te beoordelen om rationeel te bepalen of de behandeling moet worden gewijzigd
of om opname in onderzoeken gedurende hun ziekteverloop mogelijk te maken. De
niet-invasieve karakterisering van hersentumoren is dus klinisch zeer relevant,
niet alleen bij de eerste diagnose - vooral bij patiënten die niet in
aanmerking komen voor chirurgische resectie - maar vooral bij recidief.

In ons eerdere werk is aangetoond dat niet-invasieve genotypische classificatie
van gliomen bij volwassenen met alleen conventionele MRI-technieken kan worden
bereikt met behulp van kunstmatige intelligentie (AI) met nauwkeurigheden van
~85%. Dit is nog niet voldoende om chirurgische biopsie te vervangen. Een
manier om de diagnostische nauwkeurigheid te verbeteren is door meer
geavanceerde MRI-gegevens computationeel te benutten. Bijvoorbeeld, in ons
eerdere werk hebben we ontdekt dat met een combinatie van meer geavanceerde
MRI-technieken zoals diffusiegewogen (DWI) en perfusie MRI (PWI), die
respectievelijk de cellulariteit en vascularisatie weerspiegelen, IDHwt gliomen
kunnen worden onderscheiden van IDHmut 1p/19q intacte gliomen. Meer recente
geavanceerde MRI-technieken zoals Chemical Exchange Saturation Transfer (CEST)
MRI, die de cellulaire proliferatie weerspiegelt, hebben aangetoond goed te
correleren met de agressiviteit van een tumor. Dit werk ondersteunt de
hypothese dat MRI kan worden gesensibiliseerd voor specifieke
glioma-weefselkenmerken. Ook huidige classificatievoorspellingen krabben
slechts aan de oppervlakte van de tumorbiologie, waarvan de micro-omgeving van
bijzonder belang is met het oog op nieuwe behandelingsdoelen. Computationele
analysetechnieken op basis van radiologische beeldvorming (*radiomics*) hebben
de afgelopen tien jaar een enorme vlucht genomen en zijn steeds succesvoller in
ziekte-detectie, karakterisering en bewaking. Gezien de klinische implicaties
heeft een groot aantal onderzoeken zich gericht op de voorspelling/correlatie
van glioma-genotype vanuit/met beeldvormingsfenotypes: *radiogenomics*. Enkele
verkennende onderzoeken geven aan dat MRI ook het immuunmicro-omgevingfenotype
van de tumor kan voorspellen.

Door de biologische associatie tussen morfologische weefseleigenschappen en
(geavanceerde) MRI-signalen enerzijds, en genetische veranderingen anderzijds
te benutten, verwachten we klinisch betekenisvolle diagnostische voorspellingen
te kunnen doen op basis van pre-operatieve MRI alleen, en dus uiteindelijk geen
tumorweefsel meer nodig te hebben dat momenteel alleen door invasieve
chirurgische procedures kan worden verkregen. In deze studie beoordelen we of
we dergelijke diagnostische voorspellingen kunnen verbeteren door ons eerder
ontwikkelde algoritme *PrognosAIs* te combineren met geavanceerde MRI.
Daarnaast streven we ernaar een beter begrip te krijgen van de relatie tussen
het (geavanceerde) MRI-signaal enerzijds en de tumorkenmerken (zowel op
cellulair als moleculair niveau) anderzijds. Dergelijke inzichten zijn
essentieel voor de toekomstige ontwikkeling van AI-modellen door aan te geven
welke van de geavanceerde MRI-technieken het meeste potentieel en de sterkste
biologische basis hebben om uiteindelijk een volledig op MRI gebaseerde
glioma-diagnose mogelijk te maken.

Het primaire doel is om de nauwkeurigheid van ons eerder ontwikkelde algoritme
*PrognosAIs* te verbeteren bij het voorspellen van het glioma-genotype door
geavanceerde MRI toe te voegen die vóór de operatie is verkregen. Het
secundaire doel is om de relatie tussen MRI-signaalvorming en weefselkenmerken,
zowel op cellulair als moleculair niveau, te begrijpen. Beide doelen dragen bij
aan het sturen van de toekomstige ontwikkeling van kunstmatige intelligentie
(AI)-modellen, waarbij wordt aangegeven welke van de geavanceerde
MRI-technieken het meeste potentieel en de sterkste biologische basis hebben om
uiteindelijk een volledig op MRI gebaseerde glioma-diagnose mogelijk te maken.

In deze prospectieve observationele studie zullen prospectieve gegevens worden
verzameld, die zullen beginnen zodra er ethische goedkeuring is verkregen.

Voor het primaire doel van deze studie zullen patiënten worden gescand met
geavanceerde MRI-technieken, waaruit kwantitatieve parameters zullen worden
verkregen die zullen worden onderzocht als voorspellers van het genotype van
hersentumoren. Deze voorspellers zullen worden gecombineerd met de voorspelling
van ons eerder ontwikkelde AI-algoritme *PrognosAIs*, door middel van
regressieanalyses. Parallel aan dit project wordt *PrognosAIs* verder
ontwikkeld met retrospectieve gegevens (MEC-2024-0211). Toekomstige iteraties
van PrognosAIs zullen waarschijnlijk beschikbaar komen tijdens de looptijd van
dit project en zullen op dezelfde manier worden gecombineerd met de
geavanceerde MRI-voorspellers.

Zodra patiënten zijn opgenomen (na het geven van geïnformeerde toestemming),
zullen zij worden gescand op de afdeling Radiologie & Nucleaire Geneeskunde van
het Erasmus MC met een pre-operatieve MRI-scan als onderdeel van de standaard
klinische zorg (30 minuten). Daarnaast zullen geavanceerde MRI-sequenties aan
deze scansessie worden toegevoegd (maximaal 30 minuten).

Voor het secundaire doel van het project zullen tijdens de operatie gerichte
stereotactische biopsieën worden uitgevoerd op specifieke tumorlokaties die
zijn geïdentificeerd op basis van de pre-operatieve MRI-scans. Dit maakt het
mogelijk om een ruimtelijke relatie vast te stellen tussen geavanceerde
MRI-parameters en weefselkenmerken, wat belangrijk is vanwege de heterogeniteit
van de tumor, zowel qua MRI-signaal als qua tumorhistologie. Aangezien deze
procedure echter een - zij het beperkt - extra risico voor de patiënt met zich
meebrengt en tegelijkertijd niet essentieel is voor het primaire doel van de
studie, krijgen patiënten de mogelijkheid om af te zien van dit aspect van de
studie. In deze gevallen zal de locatie van de diagnostische biopsieën die als
onderdeel van de standaard klinische routine worden uitgevoerd, tijdens de
operatie worden geregistreerd, zodat een relatie tussen het klinisch verkregen
en beoordeelde weefselmonster en het MRI-signaal nog steeds kan worden
onderzocht.

De verzamelde weefselmonsters zullen - naast routinematige klinische analyse -
worden onderworpen aan (geavanceerde) immunohistochemische kleuring en
moleculaire analyses zoals next-generation sequencing (NGS), voor
respectievelijk mapping van de tumormicro-omgeving en genetische profilering
(bijv. IDH-mutatiestatus). Deze kwantitatieve weefselgegevens zullen worden
gecorreleerd met de geavanceerde MRI-parameters, met de bekende locaties van de
pre-operatieve scan.

Patiënten zullen worden gevolgd voor ziekteprogressie en overleving in de
routinematige klinische praktijk, en hun kwaliteit van leven en ervaring
tijdens de studie zullen worden geregistreerd. Er zullen geen aanvullende
observaties buiten de routinematige klinische zorg worden uitgevoerd in het
kader van deze studie.

Er zijn geen extra voordelen verbonden aan deelname van patiënten aan deze
studie. Echter, deelname van patiënten kan helpen bij de ontwikkeling van
technieken die in staat zijn primaire hersentumoren te diagnosticeren zonder de
noodzaak van invasieve procedures, en daarmee toekomstige patiënten helpen.

Een mogelijke belasting voor deelnemende patiënten is dat zij aan langere
MRI-scantijden zullen worden onderworpen dan gebruikelijk. Naast de
conventionele MRI-scans die patiënten met glioma ondergaan, zullen zij worden
gescand met verschillende geavanceerde MRI-technieken. De totale extra scantijd
is 30 minuten.

De operaties die deze patiënten zullen ondergaan (ofwel voor diagnostische
biopsie of een resectie) maken deel uit van de standaard medische procedure.
Echter, bij patiënten die ervoor kiezen om gerichte biopsieën te ondergaan, zal
de operatietijd worden verlengd met maximaal 15-30 minuten, afhankelijk van de
beoogde procedure (respectievelijk diagnostische biopsie of resectie). De extra
gerichte biopsieën brengen een - beperkt - risico op bloeding met zich mee
(1,5%). Deze risico*s zullen worden beperkt door zorgvuldige pre-operatieve
planning met als doel om alle diagnostische en gerichte biopsieën zoveel
mogelijk vanuit hetzelfde traject te nemen.