Sodium Oxybaat voor de behandeling van verminderde vigilantie bij narcolepsie

Core:
Narcolepsie is een slaapstoornis gekarakteriseerd door overmatige slaperigheid
overdag (EDS, neiging in slaap te vallen), verstoorde nachtslaap, en REM-slaap
geassocieerde symptomen, zoals hypnagoge hallucinaties, slaapparalyse en
kataplexie [AASM 2005, Bassetti and Aldrich 1996]. Kataplexie is een plotseling
optredend, bilateriaal verlies van spierspanning, geluxeed door emoties. De
aanwezigheid van EDS is verplicht voor de diagnose narcolepsie. Verminderde
waakzaamheid is een symptoom dat over het algemeen weinig aandacht krijgt, maar
direct gerelateerd is met verminderde prestaties overdag en kwaliteit van leven
[Valley et al. 1981].

De Multipele Slaap Latentie Tests (MSLT) en de Maintenance of Wakefulness Test
(MWT) zijn beide gebruikelijke (maar weinig specifieke en moeilijk uitvoerbare)
electrofysiologische testen voor de diagnose van narcolepsie. Bij een MSLT
wordt op vijf verschillende tijdstippen overdag slaaplatentie gemeten terwijl
proefpersonen in een donkere, rustige ruimte liggen en gevraagd wordt in slaap
te vallen. De MSLT meet dus slaperigheid. De MWT volgt een soortgelijk schema,
maar aan proefpersonen wordt nu gevraagd om wakker te blijven in plaats van in
slaap te vallen. De MWT meet dus de mogelijkheid wakker te blijven. Verminderde
waakzaamheid wordt echter zelden gemeten als ernstmaat voor narcolepsie.

Recente studies suggereren specfieke uitkomstmaten (Sustained Attention to
Response Task, SART; Psychomotor Vigilance Task, PVT) voor het meten van
waakzaamheid/vigilantie bij narcolepsie [Fronczek et al. 2006, Khatami et al.
submitted]. De SART en de PVT zijn beide taken die vigilantie meten door bij te
houden hoe proefpersonen reageren op stimuli die worden gepresenteerd op een
computerscherm.

Sodium oxybaat is een sterk hypnoticum dat effectief is voor de behandeling van
EDS, verstoorde nachtslaap en kataplexie bij narcoleptie [US Xyrem Multicenter
Study Group 2002]. Effecten van behandeling op vigilantie zijn echter nog niet
geevalueerd. in een recente studie, zijn veranderen in de kwaliteit van leven
na gebruik van sodium oxybaat gemeten met behulp van de Functional Outcomes of
Sleep Questionnaire [Weaver 2006]. De nachtelijke toediening van sodium oxybaat
leverde signi*cante dosis-gerelateerde verbeteringen op van de Total Functional
Outcomes of Sleep Questionnaire score, alsmede van de Activity Level, General
Productivity, Vigilance, and Social Outcomes subschalen. Dus, de nachtelijke
toediening van sodium oxybaat bij patienten met narcolepsie was geassocieerd
met statistisch significante en klinisch relevante verbeteringen op het gebied
van functionele status, een belangrijk onderdeel van kwaliteit van leven.
Objectieve testen om vigilantie te meten, zijn echter niet gebruikt.

Een actometer is een apparaatje dat om de pols gedragen wordt om beweging te
meten. Slaap/inactiviteit en actitiveit worden op deze manier geevalueerd met
behulp van slaapdagboekjes.

In dit protocol zal de haalbaarheid geevalueerd worden van het meten van
vigilantie tijdens zeven dagen, gebruik makend van portable versies van de PVT
en de SART, die uitgevoerd kunnen worden wanneer narcolepsiepatienten en
controlepersonen zich buiten het ziekenhuis bevinden tijdens het dagelijks
leven. Om het effect van sodium oxybaat objectief te testen, zal prestatie op
deze taakbatterij voor en na behandeling vergeleken worden bij
narcolepsiepatienten.

Optie 1:
De relatie tussen huidtemperatuur en slaap krijgt de laatste tijd meer
aandacht. Laboratoriumstudies met vaste slaapmomenten, lieten een correlatie
zien tussen slaaplatentie en veranderingen in huidtemperatuur. Gezonde
proefpersonen met relatief warme handen en voeten (distaal) in vergelijking met
hun proximale huidtemperatuur, vielen sneller in slaap. De
distaal-naar-proximaal gradient (DPG) is een maat voor dit thermoregulatoire
profiel. Een verhoogde DPG is geassocieert met een verkorte slaaplatentie.

In een vorige studie toonden we aan dat het thermoregulatoire profiel van
patienten met narcolepsie continu in een toestand is die bij gezonde personen
gerelateerd is aan slaap. Specifieke manipulaties van de distale en proximale
huidtemperatuur en kerntemperatuur konden bovendien slaaplatentie, vigilantie
en nachtelijke slaap beinvloeden. Het meten van huidtemperatuur inrelatie tot
behandelingseffecten zou kunnen leiden tot nieuwe pathofysiologische inzichten
en een nieuwe manier om slaperigheid te meten in narcolepsie.

In dit nieuwe protocol willen we huid-en kerntemperatuur in een niet-klinische
setting zonder vaste slaapmomenten bestuderen. Thermoregulatoire profielen en
slaapdiepte zullen gemeten worden in patienten en controles (24 uur).

Optie 2:

De OSLER test behelst een volledig computergestuurde methode om waakzaamheid en
slaap te meten. De setting voor de OSLER is hetzelfde als voor de MWT (donkere
kamer, patient zit op bed). De dominante hand van de patient ligt op een doosje
op de schoot van de proefpersoon. De wijsvinger ligt op een sensor, met een
gevoeligheid van 1-2 mm, die vingercontact doorzendt naar de computer. Een LED
lampje wordt 1,2 meter op oogniveau van de proefpersoon geplaatst. Dit lampje
flitst regelmatig 1 seconden lang om de 3 seconden. Een computer meet de
response van de proefpersoon. De specifieke instructie is om in contact te
blijven met de sensor, maar de vinger weg te halen elke keer dat het lampje aan
is. Als er zeven flitsen lang geen reactie is gegeven, wordt dat gedefinieerd
als slaap. De test eindigt wanneer slaap optreedt, of wanneer er na 40 minuten
nog steeds een adequate reactie is.

Core:
1 Kwantificeren van vigilantie door middel van een draagbare taakbatterij, drie
keer per dag tijdens zeven dagen terwijl proefpersonen zich buiten het
ziekenhuis bevinden.
1.1 Narcolepsiepatienten vergelijken met controles
1.2 Narcolepsiepatienten vergelijken voor en na behandeling met sodium
oxybaat
2. Kwantificeren van activiteitsniveaus gebruik makend van actometers tijdens
14 dagen wanneer proefpersonen zich buiten het ziekenhuis bevinden
2.1 Narcolepsiepatienten vergelijken met controles
2.2 Narcolepsiepatienten vergelijken voor en na behandeling met sodium
oxybaat

Optie 1:
1. Quantificatie van distale en proximale huidtemperatuur en kerntemperatuur
met iButtons en een draadloos kerntemperatuur pilsysteem in een niet-klinische
setting. 1.1 Narcolepsiepatienten worden vergeleken met controles
1.2 Thermoregulatoire profielen worden gecorreleerd met slaapaanvallen

Optie 2:
1. Kwantificatie van OSLER slaaplatentie in narcolepsiepatienten vs
controlepersonen
2. Het behandelingseffect van sodium oxybaat op OSLER slaaplatentie exploreren.

Core:
De duur van het project is 1,5 jaar. De eerste proefpersonen kunnen in januari
2007 geincludeerd worden.

Medicatievrije patienten en gezonde controles zullen eerst tweek weken lang
actometers dragen. Tijdens deze 14 dagen zal gevraagd worden bedtijden te
registreren in een dagboekje. Hierna bezoeken proefpersonen het ziekenhuis,
waar de MWT uitgevoerd zal worden. Dit neemt een volle dag in beslag. Tijdens
die dag, zullen de PVT en de SART geoefend worden. Hierna nemen proefpersonen
een zakcomputer (PDA) mee naar huis waarmee de SART, de PVT en de tanford
Sleepiness Scale afgenomen kunnen worden. Dit systeem kan overal mee naartoe
genomen worden. Dagelijks, zal het apparaat tijdens 1-uur durende intervallen
omstreeks 10:00 hr, 15:00 hr en 20.00 hr (dus van 09.30 to 10.30 hr etc.) de
testen aanbieden.

Controlepersonen zullen deze procedure slechts eenmaal volgen. Patienten met
narcolepsie zullen deze procedure volgen voor en na drie maanden stabiele
behandeling met de normale therapeutische dosis sodium oxybaat (4,5 - 9,0 g /
day). Alle narcolepsiepatienten die deelnemen in deze studie zullen dus
behandeld worden met sodium oxybate (hetgeen sowieso al het plan was bij deze
patienten).

Optional Part 1:
Deelnemers zullen 24 uur lang sensoren dragen. Alle sensoren zullen in het LUMC
worden bevestigd om 16.00u op de eerste dag, en op de tweede dag om 16.00u
verwijderd worden:

- Ibuttons
16x6 mm2 grote, batterijvormige apparaatjes die temperatuurdata op kunnen slaan
voor 24 uur. Ze zullen bevestigd worden op tien verschillende huidlokaties:
beide handen, voeten, maag, dijbeen, infraclaviculair en beide oren.
- Kerntemperatuur sensor
Kerntemperatuur zal gemeten worden door middel van een draadloze
temperatuurpil. Dit is een nieuwe, patientvriendelijke methode waarvoor geen
rectaalsensor nodig is. De pil kan slechts eenmaal gebruikt worden en kan net
zoals ieder andere pil doorgeslikt worden. Het apparaatje zendt een draadloos
temperatuursignaal uit, dat opgevangen wordt door een klein doosje dat
proefpersonen aan hun riem kunnen dragen.
- Standard Slaap Polysomnografie (PSG)
Gebruik makend van elektroden op het hoofd, de borst, naast de ogen en op de
kin. Slaapstadia zullen gescoord worden door een getrainde slaaplaborant.

Proefpersonen wordt gevraagd om naar bed te gaan en te ontwaken op voor hen
normale tijdstippen. Mogelijke slaapaanvallen van narcolepsiepatienten zullen
door hen vastgelegd worden in een dagboekje.

Optie 2:
Proefpersonen dienen naast het core protocol (MWT) het ziekenhuis een extra dag
te bezoeken om de OSLER te ondergaan.

Core:
Deelname aan dit protocol brengt geen risico met zich mee voor controles of
patienten. Patienten die met sodium oxybaat moeten stoppen zullen een langzame
terugkeer van hun klachten bemerken. Dit zal geevalueerd worden en besproken
worden met hun behandelend arts. Deelnemers zullen een kadobon van 50 euro
ontvangen voor elke testweek (dus patienten met narcolepsie ontvangen in totaal
100 euro).

Optie 1:
Deelname aan dit deel van het protocol duurt 24 uur en kost twee extra
ziekenhuisbezoeken. Patienten of controles zullen geen schade ondervinden van
deelname. Narcolepsiepatienten die met sodium oxybaat moeten stoppen, kunnen
een langzame terugkeer van hun klachten verwachten. Dit zal geevalueerd en
besproken worden met hun arts. Deelnemers ontvangen een kadocheque van 75 euro.

Optie 2:
Deelname aan dit deel van het protocol zal patienten of controlepersonen geen
schade toebrengen. Narcolepsiepatienten die met sodium oxybaat moeten stoppen,
kunnen een langzame terugkeer van hun klachten verwachten. Dit zal geevalueerd
en besproken worden met hun arts. Deelnemers ontvangen een kadocheque van 50
euro.