Studie naar de effectiviteit van MORAb-003 bij patiënten met platinumgevoelig eierstokkanker die eerder goed reageerden op platinum en nu een eerste recidief hebben

MORAb-003 kan een effectief middel zijn tegen epitheliaal ovariumkanker, ofwel
afzonderlijk of in combinatie met andere geneesmiddelen. De werking van
MORAb-003 berust op een ander mechanisme dan die van andere middelen tegen
kanker en blijkt goed te worden verdragen. Dit onderzoek biedt de gelegenheid
om vast te stellen of MORAb-003 werkzaam kan zijn als enkelvoudig middel of in
combinatie met een chemotherapeutische standaardbehandeling met platinum en
taxane in het geval van een minimale aandoening om a) een recidief van CA125 te
behandelen, of b) een tweede respons op chemotherapie aan te houden bij
platinum-gevoelige patiënten die een recidief hebben.
MORAb-003 is een gehumaniseerd IgG1* dat wordt geproduceerd in CHO-cellen.
MORAb-003 bindt zich aan de foliumzuurreceptor alpha (FRA), die overmatig tot
expressie komt in vrijwel alle epitheliaal ovariumkankercellen, waaronder
primaire maligniteiten van het peritoneum en de eileiders. Het is bekend dat de
expressie van FRA verband houdt met het maligne karakter van de kanker.
MORAb-003 is effectief bij preklinische xenograftmodellen van ovariumkanker, en
is bovendien erg actief bij tests met antistofafhankelijke cellulaire
cytotoxiciteit (ADCC). Aangetoond is dat MORAb-003 de fosforylering van
eiwitten remt door middel van het Lyn-kinase (een van de kinasen van de
Src-familie) en de groei van cellen met FRA-expressie remt bij tekort aan
foliumzuur.
MORAb-003 werd toegediend aan cynomolgus-apen in drie onderzoeken: een
dosisbereikonderzoek van 15 dagen, een onderzoek naar GLP-toxiciteit van 28
dagen en een tweede GLP-onderzoek van 6 maanden. Er werden geen specifieke
toxiciteiten geïdentificeerd en er werd geen maximaal te verdragen dosis
bepaald.
1.2 Samenvatting van de klinische gegevens
MORAb-003 is gebruikt in een enkel fase-I-onderzoek bij mensen met
platinum-resistente of refractieve epitheliaal ovariumkanker. Wat betreft de
37,5 mg/m2 dosisgroep, waren er geen significante verwante bijverschijnselen
gezien en het testen van groepen met een hogere dosering is gaande. Twee
patiënten waren gedurende het onderzoek stabiel op grond van RECIST-criteria,
en bij een van deze patiënten was de concentratie CA125 20% lager. Geïsoleerde
gevallen van geneesmiddelenkoorts zonder symptomen of tekens die wijzen op het
vrijkomen van histamine (d.w.z. geen tekens van anafylaxie) werden gezien bij
twee patiënten. Een patiënt met reeds bestaande dermatomyositis kreeg een
huiduitslag in het gezicht die weer verdween.
Farmacokinetische analyse bij deze groep patiënten met hoge ziektelast en lage
dosering liet een halfwaardetijd zien die korter was dan werd verwacht. De
vorming van humane anti-humane antilichamen werd niet aangetoond. Dit
verschijnsel is waargenomen bij diverse biologische geneesmiddelen en kan een
bewijs zijn van de tumorbinding van het geneesmiddel. Er lopen aanvullende
onderzoeken waarin de farmacokinetiek en de tumorbindende eigenschappen nader
worden onderzocht.

Het doel van dit onderzoek is om de doelmatigheid vast te stellen van multipele
intraveneuze infusies van MORAb-003 bij platinagevoelige patiënten die een
eerste recidief van epitheliaal ovariumkanker doormaken (inbegrepen
eileiderkanker en primaire peritoneale kanker) binnen 6 tot 18 maanden na de
eerste remissie. De doelmatigheid wordt in drie settings bepaald:

als afzonderlijk middel bij asymptomatische patiënten met een verhoogde
concentratie CA125 (met of zonder meetbare ziektelast) om een reactie in de
concentratie van CA125 en/of een meetbare tumorlast te bereiken;

in combinatie met een standaard-chemotherapie (platina met of zonder taxaan)
ter verbetering van het reactiepercentage van chemotherapie om een tweede
reactie op te wekken (vergeleken met de controles in het verleden);
- bij asymptomatische patiënten na behandeling met enkelvoudig MORAb-003
- bij patiënten die een recidief hebben met symptomen of ziektelast waarvoor
standaard-chemotherapie (platina met of zonder taxaan) nodig is;

als onderhoudstherapie met één enkel middel (single-agent) om de tweede reactie
te verlengen bij patiënten die een complete remissie (CR) of partiële remissie
(PR) (of stabilisatie (SD) en een gunstige beoordeling van de onderzoeker
betreffende de klinische resultaten) bereiken na MORAb-003 in combinatie met
standaard-chemotherapie.

Patiënten met epitheliaal ovariumkanker (EOC) die hun eerste recidief doormaken
kunnen deelnemen aan het onderzoek. De initiële chemotherapie moet een
standaardkuur van intraveneus of intraperitoneaal toegediend platina met of
zonder taxaan zijn geweest, en ze moeten in aanmerking komen om nogmaals
dezelfde chemotherapie te krijgen om een tweede reactie op te wekken. (Indien
de patiënt taxaan kreeg tijdens de initiële chemotherapie maar geen taxaan meer
kan nemen vanwege bijwerkingen, kan ze toch in aanmerking komen voor deelname
aan dit onderzoek.) Er mogen geen nieuwe middelen toegevoegd worden aan de
initiële chemotherapiekuur, hoewel vervangingen met middelen die vergelijkbaar
zijn wat betreft de werkzame stoffen, toegestaan zijn.
De eerste remissie moet 6 tot 18 maanden geduurd hebben.
Het recidief zal dan worden geclassificeerd als *niet-symptomatisch* of
*symptomatisch* en de patiënten zullen in overeenstemming daarmee in
verschillende behandelingsgroepen worden ingedeeld. Patiënten zonder symptomen
kunnen ingedeeld worden in de *symptomatische * behandelingsgroep op basis van
het feit dat de onderzoeker van oordeel is dat voor de patiënt
standaard-chemotherapie directe noodzaak is.

Tot de niet-symptomatische recidieven behoren ook die recidieven die slechts
bepaald worden door een verhoging van de concentratie CA125, met of zonder
meetbare ziektelast met behulp van beeldvormend of lichamelijk onderzoek, of
andere technieken. Van een verhoging van de concentratie CA125 zal sprake zijn
als het niveau verdubbeld is, volgens metingen op twee verschillende
tijdstippen die minstens een week uit elkaar liggen, en het niveau moet
minstens 35 kU/l bedragen, op grond van een wijziging in de GCIG-criteria.
Niet-symptomatische patiënten krijgen 9 weken MORAb-003, gevolgd door een
beoordeling van de tumorstatus gevolgd door standaard-chemotherapie bestaande
uit een herhaling van hun initiële kuur plus MORAb-003.
Als er zowel in de concentratie van CA125 als in een eventuele meetbare
ziektelast (indien aanwezig) een duidelijke reactie is kan de standaard-
chemotherapie achterwege gelaten worden en de patiënt behandeld worden met een
voortzetting van MORAb-003, hetgeen van geval tot geval wordt besloten door de
onderzoeker en de medisch expert van de sponsor. Patiënten die doorgaan met de
behandeling zullen hetzelfde onderzoekprogramma volgen als is beschreven voor
de eerste 9 weken.

Tot de symptomatische recidieven behoren ook alle recidieven waarvoor, volgens
de onderzoeker, eerder dan na 9 weken standaard-therapie nodig is vanwege het
optreden van symptomen (bijvoorbeeld significante ascites, feitelijke of
dreigende darmobstructie), of laesies van een omvang of aard die in de normale
oncologische praktijk standaard cytotoxische therapie vereisen. Deze patiënten
krijgen standaard-chemotherapie plus MORAb-003.

Patiënten uit beide groepen (niet-symptomatisch of symptomatisch) krijgen
standaard-chemotherapie met extra MORAb-003. De standaard-chemotherapie zal de
initiële kuur van die patiënt, die gewoonlijk heeft bestaan uit platina
(cis-platina of carboplatine) en een taxaan (paclitaxel of docetaxel) zo dicht
mogelijk benaderen. Bovendien wordt MORAb-003 toegediend. Gewoonlijk worden zes
kuren platina/taxaan gegeven, maar het kunnen er meer of minder zijn als dat
volgens de onderzoeker het beste is voor de patiënt. Als een CR of een PR (of
stabilisatie (SD) en een gunstige beoordeling van de onderzoeker betreffende de
klinische resultaten) wordt bereikt, wordt de patiënt alleen met MORAb-003
behandeld om de reactie te handhaven.

MORAb-003 is een gehumaniseerde IgG1/> monoclonale antistof die zich bindt aan de humane foliumzuur-alfareceptor. MORAb-003 is voor 99,15% gehumaniseerd. De dosis van het onderzoeksproduct die nodig is voor een patiënt moet worden genomen uit zoveel flacons als nodig zijn. Resterende onderzoeksmedicatie die achterblijft in een flacon nadat de aan de patiënt voorgeschreven dosis eruit genomen is mag niet voor volgende doses worden gebruikt. De onderzoeksmedicatie moet volledig verantwoord worden. Er kan een fijn doorschijnend of wit neerslag te zien zijn in de flacons met MORAb-003. Er moet een 0,22 micron in-line filter worden gebruikt. Om ervoor te zorgen dat de patiënt de volledig dosis MORAb-003 krijgt moeten de infuusslangen doorgespoeld worden met een voldoende hoeveelheid normale zoutoplossing om de medicatie die achterblijft in de slangen af te leveren. Iedere dosis van het onderzoeksproduct wordt gegeven als doorlopend infuus. De patiënten moeten MORAb-003 om te beginnen toegediend krijgen met een snelheid van 1-2 mg/min en de snelheid kan worden opgevoerd naarmate de patiënt dat verdraagt. Als er geen infusiereacties van graad 2 of hoger ontstaan, kunnen volgende doses met een hogere snelheid worden toegediend. De snelheid moet worden verhoogd met toenamen van 2 mg/min, niet vaker dan om de 15 minuten. Indien er infuus-gerelateerde bijverschijnselen ontstaan, moet de infuussnelheid met minstens 50% worden verlaagd en vervolgens weer worden opgevoerd tot de hoogste snelheid die goed werd verdragen. De toediening van MORAb-003 gebeurt uitsluitend intraveneus. Als een intravasculaire katheter wordt gebruikt, zal MORAb-003 waar mogelijk via een andere opening worden toegediend dan die welke wordt gebruikt voor bloedafnamen. Aanbevolen wordt om MORAb-003 toe te dienen via de meest distale opening van een multi-lumen katheter om de mogelijkheid dat de farmacokinetische analyses verward worden, te beperken.

Dit is het eerste fase-2-onderzoek van MORAb-003. Bij wekelijkse infusies tot
een concentratie van 62,5 mg/m2 zijn geen significante medicatie-gerelateerde
bijverschijnselen aangetoond behalve een enkel gevallen van
geneesmiddelenkoorts. Er lopen nog fase-1-onderzoeken om te bepalen of er
medicatie-gerelateerde bijverschijnselen geconstateerd zullen worden bij hogere
doseringen. Onderzoekers en institutionele beoordelingsraden (IRBs) die bij dit
onderzoek zijn betrokken zullen direct geïnformeerd worden indien nieuwe
informatie wordt gevonden over de veiligheid met betrekking tot MORAb-003.
Totnogtoe zijn er bij preklinische onderzoeken geen specifieke risico*s
geconstateerd. In het algemeen kan toediening van monoclonale antistoffen
allergische of anafylactische reacties veroorzaken. Ook kunnen de antistoffen
zich specifiek of niet-specifiek binden aan antigenen die tot expressie komen
in niet-tumorweefsel hetgeen kan leiden tot een reactie.
In het fase-1-onderzoek hadden twee patiënten na kortdurende blootstelling meer
dan 35 dagen radiologisch vastgestelde stabilisatie. Een van de patiënten had
een daling van 20% in de concentratie CA125 die niet voldeed aan de
Rustin-criteria voor reactie, vanwege de korte duur van het vervolgonderzoek.
Er zijn geen andere voordelen bekend van MORAb-003.