Een gerandomiseerd, dubbel-blind, placebo-gecontroleerd, multi-centrum, dosis-escalatie en dosis-bevestigend onderzoek om de veiligheid en effectiviteit van Rivaroxaban (in combinatie met aspirine alleen of in combinatie met aspirine + een thienopyridine) in patienten met acuut coronair syndroom te onderzoeken

Hart- en vaatziekten zijn een van de belangrijkste doodsoorzaken in de westerse
wereld. Na het optreden van een hartinfarct en onstabiele angina pectoris (pijn
op de borst in rust) worden anti-stollingsmedicijnen (*bloedverdunners*)
voorgeschreven, om te voorkomen dat zich nieuwe bloedpropjes vormen die de
kransslagaders opnieuw afsluiten. De kransslagaders zijn de bloedvaten die
bloed aanvoeren naar het hart.
Aspirine is een van de meest voorgeschreven medicijnen na een hartinfarct en
onstabiele angina pectoris. Naast aspirine worden een aantal andere
bloedverdunners voorgeschreven, met verschillende werkingsmechanismen (bijv.
thienopyridines). Vaak worden combinaties van bloedverdunners voorgeschreven.
Rivaroxaban valt in de klasse van factor Xa remmers (factor Xa speelt een rol
in de bloedstolling). In dit onderzoek wordt onderzocht of rivaroxaban een
waardevolle bijdrage kan leveren aan het voorkomen van een nieuw hartinfarct,
onstabiele angina pectoris of beroertes wanneer het in combinatie met aspirine
alleen of in combinatie met aspirine en een thienopyridine wordt gegeven. Het
onderzoek is opgebouwd uit 2 fasen (zie ook vraag 5), waarin in fase I de
dosering met het meest optimale benefit-risk profiel wordt onderzocht, waarna
in fase II met de betreffende dosering verder wordt gegaan en waarin verder
onderzocht wordt of rivaroxaban een effectief middel is om nieuwe
hartinfarcten, beroertes, etc. bij patiënten met acuut coronair syndroom te
voorkomen.

De doelstelling van het onderzoek is tweeledig: in de eerste fase van het
onderzoek wordt onderzocht welke dosering van rivaroxaban (het experimentele
middel) het meest veilig en effectief is. In de tweede fase van het onderzoek
wordt verder gegaan met de meest optimale dosering uit de eerste fase van het
onderzoek en wordt verder onderzocht of rivaroxaban een effectief middel is om
nieuwe hartinfarcten, beroertes, etc. bij patiënten met acuut coronair syndroom
te voorkomen.

Dit is een internationaal, multi-centrum, gerandomiseerde,
placebo-gecontroleerde, dubbel-blinde studie om de veiligheid en effectiviteit
van rivaroxaban te onderzoeken in patiënten met acuut coronair syndroom, die
behandeld worden met aspirine alleen (stratum 1) of met aspirine + een
thienopyridine (stratum 2). De studie bestaat uit 2 fasen:
Fase I: In Fase I wordt de dosis van rivaroxaban met het meest optimale benefit
risk profiel bepaald.
Fase II: In Fase II wordt met de meest optimale dosis uit Fase I verder
onderzocht of rivaroxaban het opnieuw optreden van acuut coronair syndroom kan
voorkomen.

Elke fase heeft een screening/baseline fase in de 6 dagen vóór randomisatie of
op de dag van randomisatie (dag 1). De dubbel-blinde behandelperiode duurt 6
maanden, waarbij een eindvisite gepland staat aan het einde van deze periode of
in het geval dat patiënten voortijdig het onderzoek verlaten. Ongeveer 30 dagen
na de laatste inname van onderzoeksmedicatie, zal een follow-up onderzoek
gedaan worden en zal nagegaan worden of er nog eventuele bijwerkingen zijn
opgetreden en zullen bijwerkingen die nog niet over waren geëvalueerd worden.
De totale duur van het onderzoek is ongeveer 216 dagen, ongeacht in welke fase
of behandelgroep een patiënt is ingedeeld.

Per stratum en doseringsniveau zijn er steeds 3 behandelgroepen: placebo,
rivaroxaban in een 2 x daagse dosering en rivaroxaban in een 1 x daagse
dosering. Zie ook pagina's 48 en 49 van het protocol voor een schematische
weergave. Patiënten worden met een kans van 1 op 3 gerandomiseerd tot één van
de 3 behandelgroepen.

In beide fases en in beide strata ontvangen patiënten óf placebo, óf rivaroxaban in een 2 x daagse dosering, óf rivaroxaban in een 1 x daagse dosering. De totale dagelijkse doseringen die in fase I getest worden zijn 5, 10 en 20 mg. De meest optimale dosering uit fase I zal verder onderzocht worden in fase II. Mogelijk worden gedurende het onderzoek nog extra behandelgroepen toegevoegd waarin ook de doseringen van 15 mg en 30 mg per dag onderzocht worden.

Belasting: patiënten zitten maximaal 216 dagen in het onderzoek (inclusief
screeningsperiode en 4 weken follow-up periode). De patiënten moeten na ontslag
uit het ziekenhuis nog 7 maal naar het ziekenhuis komen en een aantal trial
procedures ondergaan (onder andere bloedafnames, ECG en invullen van
vragenlijst).
Risico*s: de bijwerkingen van aspirine en thienopyridines zijn bekend.
In eerder onderzoek met gezonde vrijwilligers zijn geen verschillen gezien in
het optreden van milde bijwerkingen tussen mensen die met Rivaroxaban behandeld
zijn en mensen die met placebo behandeld zijn. Bijwerkingen die bij meer dan 2%
van deze proefpersonen zijn gemeld, zijn abdominale zwelling (opgezwollen
buik), pijn in de bovenbuik, misselijkheid, brandend maagzuur, vermoeidheid,
hoofdpijn, huiduitslag en zere keel. Rivaroxaban is een bloedverdunner en kan
het stollen van het bloed moeilijker maken in het geval van een bloeding.
Daarom is er een risico dat er een bloeding optreedt.
De patiënt krijgt een uitgebreid screeningsonderzoek, alvorens er wordt
overgegaan tot randomisatie. Gedurende het onderzoek wordt de patiënt
nauwkeurig opgevolgd. In het geval van bijwerkingen, worden extra visites
ingepland om deze op te volgen. In het geval van bloedingen zijn richtlijnen
opgesteld (zie pagina 85 protocol).
De risico*s bij bloedafname zijn minimaal.