Een fase 1 studie met Orale Topotecan bij patiënten met kanker en nierfalen

Topotecan wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren. In een vorige studie
met intraveneuze (IV) topotecan werden er acht patiënten geïncludeerd met een
creatinine clearance (CrCl) van 20-40 ml/min (SK&F-104864/097). Deze studie
toonde een aanzienlijke vermindering van Topotecan en van totale Topotecan aan
in de plasma clearance. Hogere plasma concentraties van totale topotecan werden
waargenomen in patiënten met matig nierfalen. Het huidig etiket/bijsluiter voor
IV Topotecan raadt een vermindering van 50% van de dosis aan voor patiënten met
matig nierfalen. Het is niet bekend of de aanpassing van de dosis voor IV
topotecan ook onmiddellijk van toepassing is voor orale inname vermits de
pharmacokinetiek (PK) van orale versus IV topotecan sterk van elkaar
verschillen wat betreft de biobeschikbaarheid, Cmax en tmax. Het effect van de
nierziekte op deze parameters kan verschillen voor orale versus IV topotecan en
rechtvaardigt een specifiek onderzoek. Bijkomend zouden wetenschappelijke
waarnemingen suggereren dat cisplatine een direct toxisch effect heeft op de
proximale nierbuisjes [Townsend, 2001] waardoor de secretie van topotecan door
de nierbuisjes kan veranderen en waardoor de blootstelling aan topotecan
lactone (het actieve bestanddeel) kan verhoogd worden zonder merkbaar de
creatinine clearance te beïnvloeden. Als resultaat kan voorafgaandelijke
platina-gebaseerde chemotherapie de PK en de verdraagzaamheid van orale
topotecan beïnvloeden; vandaar dat de impact van voorafgaandelijke
platina-gebaseerde chemotherapie op orale topotecan een specifiek onderzoek
rechtvaardigt.

De huidige studie wenst het effect van het nierfalen en van voorafgaandelijke
platina-gebaseerde chemotherapie op de veiligheid en op de PK van orale
topotecan te meten en wenst de optimale aanpassing van de dosis te meten bij
patiënten met weinig, matig of ernstig nierfalen en met voorafgaandelijke
platina-gebaseerde chemotherapie (ofwel minder dan 3 cycli ofwel 3 of meer
cycli van cisplatine of carboplatine, maar niet van oxaliplatine).

Primair objectief:
• Het bepalen van het veiligheidsprofiel van orale topotecan in kankerpatiënten
met een weinige, matige of ernstig falende nierfunctie (Groepen C, D en E) in
vergelijking met kankerpatiënten met een normale nierfunctie, die slechts een
beperkte voorafgaandelijke platina-gebaseerde chemotherapie hebben gekregen
(Groep A).

Secundaire objectieven:
• Het bepalen van het veiligheidsprofiel van orale topotecan in kankerpatiënten
met een normale nierfunctie, die voorafgaandelijke platina-gebaseerde
chemotherapie hebben gekregen (Groep B) in vergelijking met kankerpatiënten met
een normale nierfunctie, die slechts een beperkte voorafgaandelijke
platina-gebaseerde chemotherapie hebben gekregen (Groep A).

• Het evalueren van de farmacokinetiek van orale topotecan (topotecan lactone
en totale topotecan) op het schema in de onderzochte patiëntenpopulaties
(nierfalen en controle groepen met een beperktevoorafgaandelijke
platina-gebaseerde chemotherapie).

• Het onderzoeken van de correlatie tussen de veranderingen in de topotecan
farmacokinetiek parameters en in de klinische metingen van nierfalen.

Dit is een multi-center, Fase I, multi-doses, open-label, veiligheids- en PK
studie van orale topotecan in patiënten met geavanceerde solide tumors,
waarvoor er slechts een beperkt aantal mogelijke behandelingen bestaan. De
patiënten worden onderverdeeld in 5 groepen volgens de graad van de falende
nierfunctie (normale of mild-falende nierfunctie, beperkte of ernstig falende
nierfunctie) en voorafgaandelijke platina-gebaseerde chemotherapie (P-B CT). De
indeling gebeurt alsvolgt:

Groepparameters:
A patiënten met normale nierfunctie met beperkte P-B CT
B patiënten met normale nierfunctie met P-B CT
C patiënten met weinig nierfalen
D patiënten met gematigd nierfalen
E patiënten met ernstig nierfalen

De patiënten mogen in de studie blijven tot één van de volgende verschijnselen
zich voordoen: ontoelaatbare graad van nevenwerkingen, ziekteprogressie,
intrekking van de toestemming tot deelname, volgens het oordeel van de
onderzoeksarts, of een uitstel van behandeling voor langer dan twee maand.

De 5 groepen kankerpatiënten volgen cycli van 21 dagen gedurende een periode
van 12 maanden of tot aan ziekteprogressie. Er zijn dus maximaal 17 cycli. De
eerste dag van de eerste cyclus wordt er orale topotecan ingenomen tijdens de
opname in het ziekenhuis. Er wordt orale topotecan aan de patiënt meegegeven
voor de volgende 4 dagen. De daaropvolgende 16 dagen wordt er geen specifieke
onderzoeksmedicatie toegediend.
Gedurende de eerste cyclus gebeuren alle toedieningen van topotecan onder de
orale vorm. Gedurende de volgende cycli, dienen alle toedieningen van eenzelfde
vorm te zijn: ofwel oraal ofwel intraveneus. Patiënten met een ernstig falende
nierfunctie die in de studie blijven na voltooiing van cyclus 1, zijn verplicht
om orale topotecan verder te nemen daar een aanpassing van de dosering voor
intraveneuze topotecan bij patiënten met een ernstig falende nierfunctie niet
bekend is.
De maximum dosis orale topotecan is 2,3 mg/m²/dag voor de eerste 3 groepen, dus
patiënten met een goede of iets slechtere nierfunctie. Voor patiënten met een
gematigde verminderde nierfunctie (groep 4) is de maximum dosis 1,2 mg/m²/dag.
Voor patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (groep 5) is de maximum
dosis 0,6 mg/m²/dag. Voor alle groepen zal de dosis op individueel niveau
aangepast worden naargelang voorkomen van het hematologische nevernwerkingen
(het aantal neutrofielen, het aantal bloedplaatjes) en het aantal AE's (CTCAE
criteria).

De patiënt kan maximaal 17 cycli van elk 21 dagen volgen, waarbij hij alleen op de eerste dag van de eerste cyclus voor 24 uur gehospitaliseerd wordt om de nodige bloed- en urinemonsters te kunnen nemen voor de PK metingen. De patiënt dient steeds op de eerste dag van elke cyclus naar het hospitaal te komen. De andere bezoeken op D8 en D15 van de eerste cyclus en binnen 5 dagen voor dag 1 van de volgende cycli voor het nemen van monsters kunnen via het hospitaal of via de huisarts geregeld worden. Tabel 6 PK (Bloed) Monsterschema: Dag 1, Cyclus 1 (pg 31) (5 ml) Monster Nummer Monstertijdstippen 1) Pre-dosis; binnen de 30 minuten voor de eerste inname van topotecan 2) 15 min na het nemen van topotecan 3) 30 min na het nemen van topotecan 4) 1 uur na het nemen van topotecan 5) 1.5 uur na het nemen van topotecan 6) 2 uur na het nemen van topotecan 7) 3 uur na het nemen van topotecan 8) 4 uur na het nemen van topotecan 9) 6 uur na het nemen van topotecan 10) 8 uur na het nemen van topotecan 11) tussen 10 en 12 uur na het nemen van topotecan 12) 24 uur na het nemen van topotecan Tabel 7 PK (Urine) Monsterschema: Dag 1, Cyclus 1 (pg 32) Monster Nummer Monstertijdstippen 1) Pre-dosis; 1 uur voor de inname van topotecan 2) van doseringstijdstip tot 6 uur na het nemen van topotecan 3) van 6 uur tot 12 uur na het nemen van topotecan 4) van 12 uur tot 18 uur na het nemen van topotecan 5) van 18 uur tot 24 uur na het nemen van topotecan

Voor kankerpatiënten met vergevorderde solide tumoren en met een verslechterde
nierfunctie bestaan er niet veel alternatieven voor de behandeling van hun
tomoren. Orale topotecan biedt misschien een oplossing.

Een overzicht van de belasting voor deelname aan de studie wordt weergegeven
aan de hand van de flow-chart (time and event schedule) op pagina's 56 en 57.