Effectiviteit en haalbaarheid van de combinatie everolimus en capecitabine bij patiënten met lokaal uitgebreide/ gemetastaseerde alvleesklierkanker

Pancreaskanker is een niet veel voorkomende vorm van kanker (ongeveer 3% van
alle kankers), maar heeft wel een hoge kanker gerelateerde mortaliteit, met een
5-jaars overleving van 1-4%. De behandeling van keuze is chirurgie, maar helaas
blijkt bij presentatie minder dan 25% van de patiënten voor operatie in
aanmerking te komen. De afgelopen 30 jaar is er veel onderzoek gedaan naar de
behandeling van dit lokaal inoperabele/ gemetastaseerde pancreascarcinoom,
waarbij vele chemotherapeutica, als enkelvoudig middel, dan wel in combinatie
zijn gegeven, echter de resultaten zijn teleurstellend. Gemcitabine is
momenteel de therapie van keuze, met een objectieve respons van ongeveer 11%,
maar met een substantieel positieve invloed op de kwaliteit van leven. Ondanks
dit voordeel is er duidelijk behoefte aan een nieuwe en innovatieve
therapeutische benadering, welke het respons percentage en de overleving van
patiënten met een lokaal inoperabel/ gemetastaseerd pancreascarcinoom kan
verbeteren.

De phosphatidylinositol 3*-kinase (PI3K)/Akt pathway speelt een belangrijke rol
in celgroei en overleving en is vaak gedisreguleerd in kanker. Akt wordt
geactiveerd downstream van PI3K en activeert op zijn beurt verschillende
effector eiwitten, waaronder mammalian target of rapamycin (mTOR). Niet alleen
in diverse pancreas cellijnen, maar ook in het pancreasweefsel van patiënten
met alvleesklierkanker is aangetoond dat de Akt/mTOR pathway continu
geactiveerd is. Dus, remming van deze pathway, via mTOR, zou mogelijk een
nieuwe gerichte behandeling kunnen zijn bij patiënten met een lokaal
inoperabel/ gemetastaseerd pancreascarcinoom.
Inderdaad, enkele pre-klinische studies met mTOR remmers hebben veelbelovende
resultaten laten zien van de behandeling van het pancreascarcinoom, waarbij
toevoeging van chemotherapie de effectiviteit nog verder verhoogd. Echter een
recent gepubliceerde fase I studie laat onacceptabele toxiciteit van de
combinatie everolimus en gemcitabine. Daarom hebben wij er in deze studie voor
gekozen om capecitabine, een chemotherapie met dezelfde effectiviteit bij
pancreascarcinoom als gemcitabine, aan de mTOR remmer toe te voegen.

Het doel van het onderzoek is het vaststellen van de haalbaarheid en
effecitiviteit van de combinatie everolimus en capecitabine bij patienten met
een gemetastaseerd/ inoperabel pancreascarcinoom.

Er is gekozen voor de mTOR remmer Everolimus, omdat dit een middel is dat oraal
kan worden toegediend en een gunstig farmacokinetisch profiel heeft. Everolimus
wordt dagelijks ingenomen, met een totale dosis van 9 mg, verdeeld over 2
giften per dag.
Capecitabine is een oraal fluoropirimidine dat gedurende 2 weken wordt
ingenomen in een dosering van 1000 mg/m2 2 maal per dag, gevolgd door 1 week
rust

Everolimus wordt dagelijks ingenomen, met een totale dosis van 9 mg, verdeeld over 2 giften per dag. Capecitabine is een oraal fluoropirimidine dat gedurende 2 weken wordt ingenomen in een dosering van 1000 mg/m2 2 maal per dag, gevolgd door 1 week rust

Een cyclus zal bestaan uit 3 weken, waarin patiënten dagelijks everolimus
slikken en 2 weken capecitabine. Op dag 1 van iedere cyclus zal de patiënt naar
het ziekenhuis komen voor bloedonderzoek en zal de toxiciteit van de
behandeling worden geëvalueerd. Na 3 cycli, dat wil zeggen 9 weken, zal
evaluatie plaatsvinden van de respons door middel van een CTscan.
De te verwachten bijwerking van everolimus zijn misselijkheid, braken, moeheid,
anorexie, huiduitslag, hyperlipidemie, hyperglycemie, diarree, stijging
transaminasen, hoofdpijn en stomatitis. Gedurende de eerste 2 weken van de
studie zal de patiënt alleen everolimus toegediend krijgen om de toxiciteit te
monitoren. Bij graad 3 of 4 toxiciteit zal verdere deelname aan de studie
worden gestopt. De te verwachte bijwerkingen van capecitabine zijn
misselijkheid, braken, diarree, stomatitis, anorexie, hand-voetsyndroom,
moeheid, stijging bilirubine en beenmerg suppressie. In hoeverre de combinatie
extra bijwerkingen zal geven is onbekend en zal in deze studie uitgezocht
worden.