Een gerandomiseerde, dubbel blinde, placebo gecontroleerde, dubbel dummy, drie-weg crossover studie om de effecten te onderzoeken van een intraveneuze ethanol clamp en een morfine infuus op resting state functional magnetic imaging bij gezonde mannelijke vrijwilligers.

Ondanks het feit dat fMRI al jarenlang wordt toegepast, heeft het nooit echt
een plek gekregen binnen de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. Dit komt
grotendeels door enkele technische beperkingen die fMRI met zich meebrengt.
Oorspronkelijk werden de fMRI signalen verkregen na een herhaalde cognitieve,
motorische of sensorische taak en de signalen verkregen in rust van elkaar
afgetrokken. Hierbij zijn de veranderingen in activatie van de hersenen sterk
afhankelijk van het gekozen stimulus paradigma. In de literatuur zijn er
studies beschreven waarbij gekeken is naar de effecten van bepaalde
geneesmiddelen op deze stimulus afhankelijke fMRI patronen. Er zijn kleven
echter praktische bezwaren aan de taken die in een MRI scanner kunnen worden
uitgevoerd. Het is daarom tot op heden nog niet gelukt om zinvolle paradigma's
te ontwikkelen voor alle (nieuwe) geneesmiddelen. Geneesmiddel geinduceerde
fMRI veranderingen zouden idealiter onafhankelijk moeten zijn van een taak en
juist gerelateerd moeten kunnen worden aan hun concentraties en het
farmacologisch effect op de verschillende gebieden in de hersenen. Dit was tot
op heden niet mogelijk. Recent innovatief onderzoek in de signaal analyse heeft
echter geleid tot nauwkeurige detectie van zogenaamde resting state networks
(RSN), niet-geactiveerde fMRI signalen. Er zijn tot op de dag van vandaag nog
geen studies uitgevoerd met deze nieuwe innovatieve techniek. Het primaire doel
van deze studie is het detecteren van door geneesmiddelen geinduceerde effecten
op fMRI. Zowel alcohol als morfine zullen tijdens dit project worden gebruikt
om hun effecten op RSN aan te tonen. Er zijn nauwkeurige infusie schema's
ontwikkeld voor beide compounds. Deze paradigma's leiden tot stabiele serum
spiegels met bekende CNS-effecten.
Het voordeel van het opbouwen van een gefixeerde concentratie gedurende 2.5 uur
is dat het de variabiliteit van het fMRI signaal reduceert. Zeker gezien de
fase van ontwikkeling waarin deze techniek zich bevindt lijkt dit van belang.
Ethanol is gekozen voor deze studie, vanwege de uitgebreide effecten op het
centrale zenuwstelsel, die mogelijk geassocieerd zijn met verschillende fMRI
activatie gebieden. Morfine blijft, ondanks de milde tot soms serieuze
bijwerkingen, een van de meest waardevolle analgetica in de huidige klinische
praktijk. Ook morfine zal worden onderzocht in deze studie in verband met het
veelvuldig gebruik in de klinische setting en vanwege de uitgebreide
onderzoekservaring die er bestaat met deze mu-opioid receptor agonist binnen
onze onderzoeksgroep (Dahan et. al).

Primair:
- Het effect onderzoeken van een stabiele ethanol spiegel (0.6 g/L) in het
bloed op activatie patronen in de hersenen gemeten met behulp van fMRI.
- Het effect onderzoeken van een stabiele morfine spiegel (80 nmol/L) in het
bloed op activatie patronen in de hersenen gemeten met behulp van fMRI.

Secundair:
- Bepalen of ethanol geinduceerde veranderingen in activatie patronen in de
hersenen, gemeten met fMRI, zich lenen voor PK/PD analyses.
- Bepalen of morfine geinduceerde veranderingen in activatie patronen in de
hersenen, gemeten met fMRI, zich lenen voor PK/PD analyses.

De studie zal gerandomiseerd, dubbel blind, placebo gecontroleerd, double dummy
en 3-weg crossover worden uitgevoerd. De washout periodes bedragen zeven dagen.

Een lid van het studie team, die niet betrokken is bij de metingen, zal worden
belast met het afnemen van de "alcohol adem samples" (BrAc). Aan de hand van
deze BrAc waarden zal deze persoon de infuussnelheid van het ethanol/placebo
infuus telkens aanpassen. De rest van het studie team is en blijft geblindeerd.

Ethanol 10 % w/v oplossing in 5 % glucose zal gedurende 150 minuten intraveneus worden geinfundeerd om een stabiele alcohol spiegel van 0.60 g/L te verkrijgen. Deze concentratie lijkt een veilige keuze, aangezien deze serum concentratie ook zonder problemen kon worden toegediend tijdens een aantal vorige CHDR studies, zelfs gedurende langere perioden (tot 5 uur) (CHDR0313 en CHDR0502 - data on file). Tijdens deze studies waren er, gebruikmakend van de 0.6 g/L clamp, statistisch significante CNS-effecten te zien. Verder wordt deze waarde regelmatig bereikt tijdens 'social drinking'. Om lokale pijn tijdens het begin van de ethanol infusie te voorkomen, zal er ook een parallel glucose 5 % infuus lopen. Voorafgaand aan de morfine infusie zal 4 mg ondansetron worden toegediend om klachten van misselijkheid te voorkomen. Tijdens de andere occasions zal de proefpersoon een placebo van ondansetron toegediend krijgen. Bij de morfine infusie zal in eerste instantie in een minuut een bolus worden geinfundeerd van 100 mcg/kg. Daarna start de continue infusie (30 mcg/kg/hr) gedurende 2.5 uur, om een stabiele morfine spiegel van 80 nmol/L te bereiken. Eerdere morfine studies laten zien dat dit infusie regime veilig kan worden toegediend en dat dit leidt tot zowel een stabiele serum spiegel (80 nmol/L) als aantoonbare farmacodynamische effecten. De totale hoeveelheid morfine die zal worden toegediend in 2.5 uur, gebruikmakend van dit doseringsschema, zal ongeveer 14 mg bedragen voor een gemiddelde mannelijke vrijwilliger. Aangezien deze dosering precies binnen het therapeutische window valt, zoals staat omschreven in het Farmacotherapeutisch Kompas, kan deze hoeveelheid als veilig en rationeel worden omschreven. Glucose 5 % zal worden gebruikt als placebo.

Bijwerkingen ethanol: dronken gevoel, misselijkheid, kater.
Bijwerkingen morfine: obstipatie, sedatie, misselijkheid (zal worden
geantagoneerd door ondansetron), jeuk.
Zeldzame bijwerkingen morfine, niet te verwachten bij de voorgestelde dosering:
psychomimetische effecten, ademhalingsdepressie en histamine release.
fMRI: claustrofobie

Keuring: 1 venapunctie (22.5 ml totaal).
Tijdens elke studiedag (3 in totaal) zullen er 3 infuusnaalden worden
ingebracht (1 voor de toediening van morfine/placebo, 1 voor de toediening van
ethanol/placebo en een naald voor bloedafnames (i.v.m. de farmacokinetiek van
morfine). Tijdens elke testdag wordt er 11 keer 10 ml bloed afgenomen voor het
bepalen van de concentraties morfine. Over de andere 2 naalden zal per testdag
respectievelijk ongeveer 500 ml ethanol/placebo en 60 ml morfine/placebo worden
toegediend, alsmede ongeveer 20 ml glucose om het eventuele vaatwand
irriterende effect van alcohol in de eerste 10 infusieminuten tegen te gaan.
Deze infusie loopt paralel aan de ethanol/placebo infusie en over dezelfde
naald.
Nakeuring: 1 venapunctie (12.5 ml). Tijdens de gehele studie wordt er ongeveer
365 ml bloed afgenomen.

De risico's/nadelen die kleven aan deelname aan het onderzoek, zijn zeker bij
gezonde (jonge) vrijwilligers en bij de gekozen rationele doseringen, zeer
gering. Daar tegenover staat de ontwikkeling van deze nieuwe methode, die
mogelijk een zeer belangrijke rol kan gaan spelen in early drug development.