Transiente leukemia bij kinderen met Down syndroom:
Deel A: Protocol voor het screenen van pasgeborenen met Down syndroom voor het optreden van transiente leukemie
Deel B: Protocol voor de behandeling en het vervolgen van kinderen met Down syndroom en transiente leukemie

Kinderen met Down syndroom (DS) hebben een verhoogde kans op het krijgen van
zowel acute myeloïde (AML), als acute lymfatische leukemie (ALL). Het betreft
hier een unieke vorm van AML die niet voorkomt bij kinderen zonder Down
syndroom. Onderscheidende factoren zijn het voorkomen op jonge leeftijd
(meestal onder de leeftijd van 4 jaar), de lage witte bloedcellen bij diagnose,
het minder frequent voorkomen van centraal zenuwstelsel uitbreiding en de
verhoogde chemotherapie gevoeligheid.
Bij pasgeborenen met Down syndroom komt een tijdelijke accumulatie van blasten
in het perifere bloed voor, die wel wordt aangeduid als leukemoïde reactie, of
als transiënte leukemie (TL) of als *transient myeloproliferative
disease* (TMD). TMD werd, in een recente Amerikaanse studie, gediagnosticeerd
op de mediane leeftijd van 7 dagen (range 1-65 dagen). Na 4 weken is bij 80%
van de kinderen de TMD verdwenen uit het bloed, na 8 weken bij ongeveer 90%. In
principe is TMD een ziekte die vanzelf overgaat (in ongeveer 80% van de
kinderen), omdat deze leukemische cellen uit zichzelf in apoptose gaan. TMD is
echter niet altijd een *goedaardige* ziekte. Bij ongeveer 20% van de kinderen
kan ernstige symptomatologie ontstaan, zoals pleurale of pericardiale effusies
en hydrops foetalis, massale hepato-splenomegalie, pulmonale klachten door
hyperleucocytose, lage bloedplaatjes aantallen met bloedingsneiging, en
leverfibrose, die zich meestal uit door persisterende cholestase. De patienten
met leverproblemen zijn meestal direct post-partum symptomatisch, en hebben een
verhoogd risico op vervroegd overlijden aan complicaties (met name
leverfibrose). Zo nodig moet dus agressieve diagnostiek plaatsvinden om TMD te
diagnosticeren en te behandelen. Tot op heden was er geen gestandaardiseerd
protocol voor behandeling van kinderen met sympromatische TMD.
In de literatuur wordt de frequentie van TMD altijd opgegeven als 10%. Dit
betreft echter studies in geselecteerde populaties. Een populatie-gebaseerde
studie is tot nu toe niet gerapporteerd. Als het getal van 10% juist zou zijn,
zouden in Nederland ongeveer 5 kinderen met DS ML per jaar gediagnosticeerd
moeten worden. Er worden namelijk 200-250 kinderen met Down syndroom per jaar
geboren in Nederland, waarvan 10% een TMD ontwikkelt (20-25 kinderen) en
vervolgens ontwikkelt 20% van de kinderen met TMD een DS-ML. In de praktijk
worden echter maar 2 patiënten met DS ML gediagnosticeerd per jaar. Het lijkt
daarom aan te nemen dat de frequentie van TMD lager is dan tot nu toe in de
literatuur wordt gerapporteerd. Daarnaast is niet bekend of ML DS ook kan
ontstaan zonder voorafgaande TMD. Ook ontbreekt een goede beschrijving van de
hematologische afwijkingen die TMD patienten karakteriseren in de neonatale
periode.
Een andere belangrijke wetenschappelijke vraag is of de progressie van TMD naar
DS ML te voorkomen is. In het protocol voor de behandeling van symptomatische
TMD (part B), is ook een arm opgenomen om kinderen die hun TMD onvoldoende
klaren (gedefinieerd als persisterende minimale residuale restziekte vanaf de
leeftijd van 8 weken) te gaan behandelen. Zij zullen eveneens (conform de
kinderen met symptomatische TMD) behandeld gaan worden met laag gedoseerd
cytarabine, om te bestuderen of dat de latere progressie naar DS ML kan
voorkomen. De hypothese is dat de frequentie van DS ML terug te brengen is van
22% naar 7%, gebaseerd op een pilot-studie van de AML-BFM Studie Groep dat
2/18 behandelde kinderen voor symptomatische TMD later ML DS ontwikkelden,
versus 20/81 onbehandelde kinderen (p=0.08). Hiervoor is het wel noodzakelijk
alle kinderen met TMD te diagnostiseren. Dit was tot op heden geen
aandachtspunt in de neonatale fase bij kinderen met Down syndroom. Kinderen met
TMD ontwikkelen ML DS meestal voor de leeftijd van 3 jaar (mediane leeftijd is
1.5 jaar), vandaar dat systematische follow-up nodig is t/m de leeftijd van 3
jaar.

Primaire doelen:
1. Het vaststellen van de exacte frequentie (population-based) van transiente
leukemie (TMD) bij pasgeborenen met Down syndroom in Nederland.
2. Het vaststellen en onderzoeken van de relatie tussen TMD enerzijds en het
voorkomen van ML-DS en DS-ALL op latere leeftijd anderzijds
3. Het includeren van de kinderen, bij wie TMD is vastgesteld bij screenings
onderzoek, in het TMD protocol van de SKION (part B). In dat protocol wordt
onderzocht of met behandeling van geselecteerde TMD patiënten de
TMD-geassocieerde mortaliteit en de ontwikkeling van een latere ML DS kan
worden voorkomen.

Secundaire doelen:
1. Nieuwe genetische factoren op te sporen die mogelijk gerelateerd zijn aan
progressie van TMD naar ML-DS.
2. Onderzoek naar de aanwezigheid van lymfatische pre-leukemische clonen in
neonatale bloedsamples van DS kinderen.
3. Het beschrijven van de hematologische afwijkingen en klinische
verschijnselen bij patiënten met en zonder TMD (De klinische verschijnselen die
we willen vergelijken omvatten onder andere het type trisomie 21, het geslacht,
etniciteit, zwangerschapsduur, geboortegewicht en geassocieerde congenitale
afwijkingen).

Dit is een prospectieve, niet gerandomiseerde, multicenter studie.

Alle Nederlandse ziekenhuizen met een kinderafdeling worden verzocht om te
participeren in de studie. Een cohort van minimaal 811 pasgeborenen met DS zal
worden gescreend op TMD. Dit getal van 811 kinderen heeft betrekking op het
aantal evalueerbare patienten. Dat betekent in de praktijk dat waarschijnlijk
meer dan 811 kinderen zullen moeten worden gescreend, omdat een deel van de
patienten zal afvallen voor de benodigde follow-up van 3 jaar, door
intercurrente ziektes als hartafwijkingen, maar ook door de TMD zelf.

Indien TMD wordt aangetoond dient de patiënt verwezen te worden naar een
kinderoncologisch centrum, voor inclusie in het SKION-TMD protocol. Gebaseerd
op het aantal pasgeborenen met DS dat in Nederland jaarlijks geboren wordt van
200-250 kinderen per jaar, zal de studie maximaal 6 jaar duren.

Kinderen met TMD worden behandeld ofwel omdat zij symptomen hebben, ofwel omdat
zij na 8 weken nog aantoonbare minimale residuale restziekte hebben boven een
bepaald niveau. Dit laatste betreft een nieuwe behandelindicatie. In totaal
wordt daarom ongeveer 30% van de kinderen met TMD behandeld. Het doel is te
bestuderen of behandelde kinderen minder frequent progressie naar ML DS hebben
dan onbehandelde kinderen.

Er vindt een 2-tal interventies plaats: - kinderen geincludeerd in deel A van het protocol moeten een venapunctie ondergaan, meestal gecombineerd met diagnostische bloedagnames, om te screenen voor TMD - kinderen geincludeerd in het TMD protocol krijgen een behandeling met laag gedoseerde cytarabine indien ze symtopmatische TMD hebben of aantoonbare minimale residuale restziekte boven een bepaald niveau op de leeftijd van 8 weken.

Kinderen die geen TMD hebben zullen als belangrijkste belasting hebben dat zij
eenmalig een venapunctie, meestal in combinatie met diagnostische bloedafnames,
hebben moeten ondergaan voor de leeftijd van 4 weken.

Kinderen met TMD zullen worden geincludeerd in het TMD protocol. Indien er
symptomatische TMD is zouden deze patienten in het verleden met laag gedoseerde
cytarabine behandeld worden, en tevens vervolgd worden. De kinderen die hun
minimale restziekte onvoloende klaren gaan in het voorliggende protocol ook
behandeld worden - en dit betreft een nieuwe behandelindicatie. Deze kinderen
zullen ook intensief vervolgd worden (3-maandelijks bloedonderzoek) tot de
leeftijd van 3 jaar. De bijwerkingen van de chemotherapie zijn mild zoals uit
de Duitse pilot-serie gebleken is. Er is geen mortaliteit opgetreden en er zijn
geen graad 3 of 4 bijwerkingen.

Deze belasting moet met name afgewogen worden tegen de kans dat inderdaad DS ML
ontstaat op latere leeftijd - wat een intensieve chemotherapeutische
behandeling noodzakelijk maakt.