Leeftijdsafhankelijkheid van het effect van midazolam op de kinder intensive care: een prospectieve, observationele, klinische studie

Gegevensverzameling: Van elke geïncludeerde patiënt worden de volgende algemene

gegevens verzameld: demografische gegevens, de opnamedatum en tijd, diagnose,

de duur van de opname, de duur van de kunstmatige beademing, dys- of

prematuriteit, de ernst van ziekte bij opname (hierbij wordt gebruik gemaakt

van de Pediatric Index of Mortality (PIM) en Pediatric Risk of Mortality

(PRISM) scores), en medicatiegebruik dat van invloed kan zijn op de

farmacokinetiek van midazolam. Daarnaast worden van elke patiënt enkele

laboratoriumwaarden dagelijks om 08.00 uur routinematig bepaald en

geregistreerd, betreffende nierfuncties (ureum, kreatinine) en leverfuncties

(ASAT, ALAT, bilirubine, gamma-GT, LDH, albumine). Tevens wordt dagelijks het

lichaamsgewicht geregistreerd.



Studieprotocol: Op de kinder IC van het VUmc in Amsterdam wordt een

sedatieprotocol gehanteerd. Van elke geïncludeerde patiënt worden gegevens

verzameld van voor de kinder IC-opname: eventuele duur van kunstmatige

beademing en eventuele dosis midazolam toediening tijdens verblijf op de

operatiekamer of ander ziekenhuis. Het is van belang dat er nauwkeurig

geregistreerd wordt vanaf het eerste moment van midazolam toediening, dat is

t=0.



De totale dosis midazolam in milligram per kilogram lichaamsgewicht per dag

wordt geregistreerd. Vanaf het moment dat informed consent verkregen is,

starten de bloedafnames. Hierbij wordt het exacte tijdstip vermeld. Gedurende

drie dagen wordt drie maal per dag tijdens de vaste labrondes (06.00, 14.00 en

22.00 uur) en bij wijziging van de dosering via een arterielijn of centraal

veneuze lijn, door de verpleegkundige, een bloedmonster van ongeveer 1

milliliter afgenomen. Daarnaast worden ook bloedmonsters afgenomen vanaf het

moment dat gestart wordt met het afbouwen van de midazolam dosering. Er worden

dan maximaal drie bloedmonsters van ongeveer 1 milliliter afgenomen met een

interval van circa 3 uur per monster. In de bloedmonsters worden de

midazolamspiegel en de spiegel van haar metabolieten 1-hydroxymidazolam (deze

wordt bepaald uit uit het verschil tussen de spiegels voor en na

glucuronidering) en 1-hydroxymidazolamglucuronide bepaald in het laboratorium

KFA middels een gevalideerde bepalingsmethode. De detectiegrens van 5 ng/ml van

de bepalingsmethode is voldoende op grond van de te verwachten bloedspiegels

bij continue toediening van midazolam en de bekende dosis-effect relaties.

Bovendien is deze grens geschikt voor het geringe volume van het bloedmonster

dat beschikbaar is van de kinderen.



Vóór elke bloedafname wordt door de verpleegkundige een variant van de

COMFORT-score, de COMFORT-Behavioural-score (COMFORT-B), afgenomen. Dit is een

gevalideerd scoresysteem, specifiek ontwikkeld voor pediatrische intensive care

patiënten. Hierbij worden zes variabelen (spiertonus, gezichtsspanning,

alertheid, kalmte, ademhalingsgedrag en lichaamsbeweging) gescoord van 1 (geen

lijden) tot 5 (ernstig lijden). Door deze scores op te tellen en te vergelijken

met cut-off scores is op te maken of een kind optimaal, onder-, of

overgesedeerd is. In totaal zijn er 30 punten te scoren (er zijn immers 6

variabelen maal maximaal 5 punten). Scores gelijk aan of lager dan 10 duiden op

oversedatie, terwijl scores gelijk aan of hoger dan 23 duiden op ondersedatie

(7). De COMFORT-B-score is binnen de afdeling gevalideerd: de verpleegkundigen

zijn hierin getraind en er is geen grote intervariabiliteit; de kappawaarde is

0,88.



Onder het optreden van tolerantie wordt verstaan een toename van de totale

dagelijkse dosis midazolam per kilogram lichaamsgewicht voor het bereiken van

dezelfde COMFORT-B-score en de noodzaak tot het gebruik van extra sedatieve

middelen.



Statistische bewerking gegevens: Data zullen worden geanalyseerd met behulp van

SPSS versie 11.0. De gemiddelde hoeveelheid midazolam per dag zal worden

vergeleken tussen de verschillende leeftijden (Kruskall Wallis test). Met

behulp van een multiple regressie analyse, met de hoeveelheid midazolam per dag

als uitkomstmaat en leeftijd als covariaat, zal het effect van verdere

confounders en covariaten worden bekeken. Vervolgens zal het

leeftijdsafhankelijke effect en de mogelijke tolerantie die optreedt, worden

vergeleken met behulp van een random regressie analyse. Het verband tussen de

farmacokinetiek (bloedspiegels) en de farmacodynamiek (COMFORT-B-scores) wordt

geanalyseerd met behulp van NON-linear Mixed Effect Modelling (NONMEM), waarbij

de leeftijd en het optreden van tolerantie als covariaten worden meegenomen

(3,6). De invloed van de genoemde covariaten, met als belangrijkste leeftijd,

wordt bepaald met de likelihood ratio test. Dit houdt in dat de invloed van de

inclusie van een covariaat in het farmacokinetische model statistisch wordt

getoetst. Bij een P-waarde < 0,01 wordt de performance van het model met de

covariaat als statistisch significant beter beschouwd.



Aantal te includeren patiënten: Patiënten van variërende leeftijden zullen

worden geïncludeerd in dit onderzoek. Om voldoende statistische power te

bereiken, zullen we trachten een evenredig aantal patiënten per

leeftijdscategorie te includeren. Op basis van literatuurgegevens is berekend

dat in totaal 28 patiënten nodig zijn om een klinisch relevant verschil van 30%

in de klaring aan te kunnen tonen. In de literatuur is gebleken dat het aantal

van 28 patiënten, verdeeld over de leeftijdscategorieën, voldoende is om een

populatiemodel te kunnen bouwen. Omdat de hypothese is dat vooral in de

leeftijdscategorie van 1 tot 4 jaar de ontwikkeling van het enzymsysteem de

meeste invloed op de farmacokinetiek zal laten zien, dient tenminste 50% van de

onderzoekspopulatie in deze leeftijdscategorie te vallen. Wij streven ernaar de

volgende aantallen per leeftijdsgroep te includeren: 5 kinderen in de

leeftijdsgroep van 0 tot 1 jaar, 14 kinderen in de leeftijdsgroep van 1 tot 4

jaar en 9 kinderen in de leeftijdsgroep van 5 tot 12 jaar.Dit is ook een

representatieve afspiegeling van de leeftijdsverdeling van de opgenomen

patiënten op de kinder IC.



Uitval van patiënten: Door gebruik te maken van NONMEM als analysetechniek

kunnen patiënten met *missing data*, om welke reden dan ook, toch worden

meegenomen in de analyses. Dit wordt echter enkel gedaan indien er van

gedurende tenminste 48 uur gegevens beschikbaar zijn. Indien dit niet het geval

is, wordt de patiënt alsnog geëxcludeerd. Uiteraard zullen er wel voldoende

patiënten geïncludeerd moeten worden met multipele meetpunten gedurende de

volledige 3 dagen en gedurende het afbouwen van de midazolam dosering (dat wil

zeggen bloedspiegel-bepalingen en COMFORT-B-scores).











Literatuurlijst

6. Swart EL et al. (2004) Comparative population pharmacokinetics of lorazepam

and midazolam during long-term continuous infusion in critically ill patients.

Br J Clin Pharmacol 57: 135-45

7. Erwin Ista RN et al. (2005) Assessment of sedation levels in pediatric

intensive care patients can be improved by using the COMFORT *behavior* scale.

Pediatr Crit Care Med 1: 58-63

niet van toepassing