De effecten van bosentan op morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met idiopathische longfibrose - een multicentrische, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, parallele groep, event driven, groep sequentiële fase III studie.

Idiopathische longfibrose (IPF), ook bekend als cryptogenic fibrosing
alveolitis, is een klinisch verstoring welke tot het spectrum van interstitiële
longziekten (ILD) behoort. IPF is een progressieve ziekte die door de
aanwezigheid van een histologisch patroon van gebruikelijke tussenliggende
longontsteking (UIP) wordt gekenmerkt bij chirurgische longbiopsie.
IPF werd beschouwd als een chronische ontstekingsziekte resulterend in
parenchymatische fibrose. Nochtans, suggereert recent beschikbare informatie
een mechanisme van abnormale wond genezing, met progressieve extracellulaire
matrix accumulatie, verminderde fibroblast-myoblastcel cel dood, continue
epitheliale cel apoptoses en abnormale re-epithelializering. Progressieve
fibrotisering in het interstitiële gebied van de longen leidt tot verminderde
longfunctie en verminderde gasuitwisseling.
Het begin van symptomen is gewoonlijk geleidelijk en de patiënten klagen van
niet-productieve hoest, kortademigheid die eerst tijdens inspanning voorkomt en
later in rust. Cyanose, cor pulmonale, en perifeer oedeem kunnen in de late
fase van de ziekte worden waargenomen.
Er zijn geen therapieën welke aangetoond hebben om de overleving of de
levenskwaliteit voor patiënten met IPF te verbeteren en er zijn geen
geregistreerde therapieën. De huidige behandeling is nog gebaseerd op de
vroegere veronderstelling dat IPF een ontstekingsproces is met het gelijktijdig
remodelleren van de long door fibrose. Derhalve impliceert het
anti-inflammatoire therapie, met inbegrip van corticosteroiden (b.v.,
prednisone, prednisolone), immunosuppressiva/cytotoxic agenten (b.v.,
azathioprine, cyclophosphamide) of een combinatie van beiden. Nochtans, vanwege
het marginale voordeel en de ernstige bijwerkingen van de huidige therapie,
samen met nieuwe inzichten in de pathogenese van IPF, is er een belangrijke
behoefte aan nieuwe therapeutische benaderingen.

De doelstelling van deze studie is aan te tonen dat bosentan verslechtering of
dood bij patiënten met idiopathische pulmonale fibrose (IPF) vertraagt.

Prospectieve, gerandomiseerde, multicentrische, dubbelblinde, parallele groep,
placebogecontroleerde, event driven, groep sequentiële fase III
superioriteitsstudie.
De BUILD-3 studie wordt opgetzet om de effectiviteit en veilig heid te
beoordelen van bosentan 125mg tweemaal daags in patiënten met IPF. Patiënten
die in aanmerking komen willekeurig verdeeld om bosentan of placebo te
ontvangen (2: 1, bosentan: placebo). Er is momenteel geen geneesmiddel wat is
goedgekeurd voor de behandeling van IPF. Minstens 390 patiënten zullen worden
geïncludeerd.
De dubbelblinde behandelingsperiode is van variabele duur. De patiënten worden
gevraagd voor een Einde Studiebezoek worden verzocht wanneer 131 events zijn
waargenomen. Twee tussentijdse effectiviteits analyses worden gepland. Een
extra interim effectiviteitanalyse bij 75% van de events en futiliteitanalyse
bij 50% en 75% van de events.
De patiënten worden gevolgd tot het BUILD-3 Einde Studiebezoek en gedurende de
28 dagen na de beëindiging van de studiemedicatie. Als de patiënt een
gedocumenteerde verslechtering van de ziekte heeft dient de onderzoeker de
dubbelblinde studiemedicatie permanent te stoppen.

Bosentan 62.5 mg tweemaal daags oraal voor een periode van 4 weken gevolgd door de streefdosering van 125 mg tweemaal daags (62.5 mg twee maal daags als lichaamsgewicht < 40 kg). Of Placebo Op elk ogenblik en vanwege verdraagzaamheid, kan de dubbelblinde studie medicatie naar een dosis van 62.5 mg tweemaal daags worden verlaagd.

Bij screening zullen de patiënten de volgende onderzoeken krijgen: een volledig
lichamelijk onderzoek, longfunctie testen, arteriële bloedgas analyse en
laboratorium onderzoek. Een elektrocardiogram (ECG) en een HRCT scan zullen
alleen worden gedaan indien deze niet in de afgelopen 3 maanden voorafgaand aan
randomizatie zijn gedaan. Een zwangerschaps test voor vrouwen in de vruchtbare
leeftijd wordt maandelijks uitgevoerd tot aan 3 maanden na het einde van de
behandeling.
Risico*s ,et betrekking tot de deelname, i.e. het gebruik van bosentaan zijn
abnormale leverfunctie testen en voorbiijgaande lage hemoglobine waarden.
Daarom zullen alle patiënten maandelijks bloedonderzoek krijgen waarbij de
leverfunctie wordt gemonitored.. Hemoglobine wordt maandelijks bepaald tot en
met maand 4 en daarna elke 4 maanden tot aan het einde van de studie. Er is een
risico op pijn of blauwe plekken als gevolg van de bloedafnames.
Elke 4 maanden zal de patient het ziekenhuis bezoeken voor een lichamelijk
onderzoek, leverfunctie testen en bloedafname.. Zie ook protocol pagina 22,
Visit and Assessment Schedule.
Er is geen garantie dat patienten direct voordeel hebben van dit onderzoek. De
informatie die in de loop van dit onderzoek wordt verkregen zal misschien
kunnen bijdragen tot grotere kennis over de ziekte en kan nuttig zijn bij het
kiezen van medicatie voor behandeling in de toekomst. Afgezien van individueel
voordeel zal de kennis die uit deze studie wordt verkregen wellicht bijdragen
tot informatie waardoor het gebruik van deze of soortgelijke medicatie wordt
toegestaan voor toekomstige behandeling van patiënten met IPF.