ACCESS: Een gecontroleerde vergelijking van Eritoran Tetranatrium en placebo bij patiënten met ernstige sepsis

1. Leeftijd * 18 jaar; geen bovenste leeftijdsgrens.;2. Bevestigde ernstige *early-onset* sepsis, als volgt gedefinieerd:
a. Objectieve symptomen van infectie, zeer waarschijnlijk veroorzaakt door een bacterie of een schimmel. Voorbeelden van objectieve symptomen zijn onder andere klinische bevindingen (zoals cellulitis of abces), kweken, gramkleuringen, röntgenfoto*s en chirurgische pathologiepreparaten. Een positieve kweek is geen vereiste voor deelname aan het onderzoek.
b. Aanwezigheid van ten minste drie van de vier hieronder genoemde SIRS-criteria. Deze criteria moeten zijn opgetreden binnen 12 uur voor en 4 uur na het begin van de kwalificerende orgaandisfunctie.
* Lichaamstemperatuur (centraal, urine, esophagaal of rectaal) * 36°C of (bij voorkeur) lichaamstemperatuur (oraal of tympanisch) * 38°C. Niet-kern temperaturen worden niet gecorrigeerd (aangepast per amendement 01).
* Hartslag * 90 slagen per minuut (patiënten bij wie het niet mogelijk is om te beoordelen of de tachycardie wordt veroorzaakt door de sepsis of door een andere aandoening die de hartslag kan versnellen en patiënten die behandeld worden met geneesmiddelen die tachycardie voorkomen, moeten voldoen aan 2 van de resterende 3 SIRS-criteria).
* Ademhalingsfrequentie > 20 per minuut of een PaCO2 < 32 mm Hg, of mechanische ventilatie.
* Leukocyten * 12.000 cellen/µl, * 4000 cellen/µl, of > 10% staafkernige leukocyten.;3. Ten minste een van de volgende orgaandisfuncties:
a. Acute Lung Injury (ALI)/Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS):
* Het acute begin van alle vier criteria hieronder moet binnen een periode van 24 uur plaatsvinden en de tijd van de orgaandisfunctie is gedefinieerd als het tijdstip waarop het laatste (vierde) criterium optrad:
- PaO2/FiO2 * 300 (< 200 bij patiënten met pneumonie). Bij een geografische hoogte > 1000 m geldt PaO2/FiO2 * 300 x (PB/760).
- Bilaterale infiltraten op een frontale X-thorax, consistent met longoedeem. De infiltraten kunnen vlekkig, diffuus, homogeen of asymmetrisch zijn.
- Noodzaak voor positieve drukventilatie via een endotracheale tube of tracheostomie.
- Geen klinische aanwijzingen voor hypertensie in het linker atrium.
* Geen anamnese van ernstige chronische longziekte:
- FEV1 minder dan 20 ml/kg lichaamsgewicht (bijv. 1,4 liter bij 70 kg), of
- FEV1/VC minder dan 50% voorspeld, of
- Chronische hypercapnie (PaCO2 hoger dan 45 mm Hg) en/of chronische hypoxemie (PaO2 < 55 mm Hg) op FiO2 = 0,21, of
- Röntgenologische aanwijzingen voor chronische overinflatie of chronische interstitiële infiltratie, of
- Ziekenhuisopname in de laatste 6 maanden voor respiratoir falen (PaCO2 > 50 mm Hg of PaO2 < 55 mm Hg of O2-saturatie < 88% op FiO2 = 0,21), of
- Chronische restrictieve, obstructieve, neuromusculaire vaatziekte van de longen of de borstwand die leidt tot ernstige vermindering van het inspanningsvermogen (de patiënt kan geen trap lopen of de normale huishoudelijke taken niet uitvoeren), secundaire polycytemie, ernstige pulmonale hypertensie (gemiddeld > 40 mmHg) of afhankelijkheid van beademing.
b. Thrombopenie:
* Acute daling van het aantal bloedplaatjes < 100.000 of een vermindering van 50% of meer ten opzichte van het laatst bekende niveau, zonder voorgeschiedenis van trombopenie en zonder andere aanwijsbare oorzaak dan infectie.
c.
* Verhoogd melkzuur: (aangepast per amendement 01)
* Onverklaarde metabole acidose (pH <7.30 of een base deficientie >5.0 mmol/L) in combinatie met een plasma lactaat level >2.2 mmol/L (19.8 mg/dL)
* Patienten die parenteraal vocht met lactaat toegediend hebben gekregen zijn niet geschikt voor inclusie onder dit criterium.
d. shock:
* Acute bloeddrukdaling tot < 90 mm Hg of een gemiddelde arteriële druk < 65 mm Hg. De bloeddruk reageert slecht op ten minste 1 uur agressieve vochttoediening (met een crystalloïd of colloïd) en vasopressoren zijn nodig om de gemiddelde arteriële druk te handhaven op > 65 mm Hg.
* Mechanisch beademde patiënten moeten een door sepsis veroorzaakte hypotensie hebben voordat mechanische beademing wordt toegepast of ten minste 60 minuten lang hypotensie hebben na intubatie om te voldoen aan de criteria voor deelname aan het onderzoek op basis van shock.
e.
* Acute nierinsufficiëntie:
* Urinevolume < 0,5 ml/kg/hr gedurende ten minste 2 uur, ondanks toediening van ten minste 500 ml crystalloïd of 200 ml colloïd over 30 minuten.
4. Een redelijke waarschijnlijkheid dat toediening van de onderzoeksmedicatie binnen 12 uur na het vastleggen van de orgaandisfunctie kan worden gestart.
5. Baseline APACHE II-score tussen 21 en 37, inclusief.
6. De patiënt moet volledig achter de behandeling staan. Als zijn/haar familie geen toestemming geeft voor agressieve behandeling of heeft gevraagd of de patiënt kan worden geclassificeerd als *niet reanimeren* of *niet behandelen*, wordt de patiënt uitgesloten van deelname. Als de familie instemt met alle reanimatiemaatregelen behalve thoraxcompressie, kan de patiënt worden opgenomen in het onderzoek.

1. Zwangerschap of borstvoeding.
2. Extensieve (> 20% lichaamsoppervlak) derdegraads brandwonden in de laatste 7 dagen.
3. Patiënten die stervende zijn door de sepsis of de onderliggende aandoening.
4. Patiënten met een verwachte overleving van minder dan 2 maanden door een preëxistente, onbehandelbare aandoening of patiënten in een chronische vegetatieve staat.
5. Patiënten die momenteel behandeld worden met immunosuppressiva.
Raadpleeg Appendix 9 voor een lijst met gexcludeerde therapieen. Toekomstige wijzigingen in deze lijst zullen in de vorm van memo's aan de studie sites bekend worden gemaakt. Voor niet genoemde middelen, moeten patienten deze therapie gestopt zijn over een tijdsspanne die lang genoeg is om de immuunfunctie te herstellen. (revised per amendment 02)
6. Patiënten met < 1000/mm3 granulocyten, tenzij het vermoeden bestaat dat de afname wordt veroorzaakt door sepsis.
7. Patiënten die in de 4 weken voorafgaand aan de screening voor het onderzoek cardiopulmonale reanimatie nodig hebben gehad.
8. HIV-positieve patiënten met een laatst bekende CD4 * 50/mm3 of een eindstadiumproces zoals systemische infectie met M. avium of progressieve multifocale leuko-encefalopathie.
9. Patiënten met ernstige leverstoornissen (Child-Pugh klasse C), portale hypertensie of oesofagusvarices.
10. Patiënten met ernstig congestief hartfalen (zoals NYHA klasse IV, ejectiefractie < 35%).
11. Gewicht > 150 kg bij opname.
12. Een van de volgende (aangepast met amendement 01):
* Voortdurende of geplande high-flux continue hemofiltratie of hemodiafiltratie voor de indicatie sepsis in afwezigheid van nierschade.
NB. Continue hemofiltratie of hemodiafiltratie dmv ultracentrigfugatie volumes *35 mL/kg/hr voor niervervangende therapie en hemodialyse zijn toegestaan.
* Voortdurend of gepland gebruik van endotoxineverwijderende apparatuur, zoals polymyxin B kolommen of cartridges
* Voortdurende of geplande plasma exchange voor de indicatie van sepsis.
13. Behandeling met IL-2 of interferon binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
14. De patiënten mogen binnen 30 dagen voor deelname aan het onderzoek niet zijn behandeld met andere onderzoeksmedicatie of experimentele apparatuur (dus voor geen enkele indicatie goedgekeurd door de regelgevende autoriteiten).
15. Patienten met kanker met actieve ziekteverschijnselen# of die de chemotherapie kuur nog niet hebben afgerond (toegevoegd met amendement 01)
* Patienten zonder actieve ziekteverschijnselen zijn geschikt, mits zij geen chemotherapie of andere behandeling van de kanker hebben gekregen voor tenminste (tenzij een langere exclusie-periode is vereist voor het middel is vereist) (Zie appendix 9).
* profylactisch gebruik van tamoxifen voor de preventie van borstkanker is toegestaan.
* Aanvullende hormonale therapie is toegestaan
# Patienten met basaal cel carcinoom, cervix carcinoom in situ of laag-gradige prostaatkanker zijn wel geschikt.