Simultaan geïntegreerde boost radiatie therapie in combinatie met capecitabine en mitomycine-C bij lokaal gevorderd anuscarcinoom

Tot drie decennia terug bestond de behandeling van het anuscarcinoom uit een
abdominoperineale resectie met als consequentie voor de patiënt een permanent
colostoma. Deze ingrijpende behandeling is tegenwoordig vervangen door een
combinatiebehandeling van radio- en chemotherapie. Het meest gebruikte schema
bestaat uit 45 - 50.4 Gy verspreid over 4 - 5 weken (± boost), met continue
infusie van 5-FU 1000 mg/m2 voor 4 dagen, of 750 mg/m2 voor 5 dagen in de
eerste en laatste week van de behandeling, en mitomycine-C 10 - 15 mg/m2 op dag
1 van de eerste (± tweede) kuur. Hiermee wordt bij ongeveer 80% van de
patiënten complete remissie bereikt en is de ziektevrije overleving na 4 jaar
ongeveer 50%.
Capecitabine is een orale variant van 5-FU en is geregistreerd voor
verschillende vormen van kanker, zoals borst-, colorectaal- en maagkanker. Door
de patiëntvriendelijkere toedieningsvorm heeft het al vele 5-FU gebaseerde
behandelingen vervangen en bij het rectum carcinoom blijkt capecitabine een
goed alternatief voor intraveneus 5-FU in combinatie met radiotherapie.
Op basis hiervan lijkt capecitabine ook bij de behandeling van anuskanker een
aantrekkelijk en patiëntvriendelijk alternatief, waarbij continue toediening
gedurende de gehele behandelingsperiode met radiotherapie mogelijk is.
De bestralingsdosis en het bestralingsschema zijn zeer belangrijk voor de
behandelingsuitkomst bij het anuscarcinoom. Om dosis-limiterende toxiciteit
zoals huid-toxiciteit en beenmergdepressie te vermijden zijn er split-dose
bestralingsschema*s opgesteld. Deze hebben echter een negatieve invloed op de
uitkomst. Een veelbelovende aanpak is het gebruik van nieuwere
bestralingstechnieken zoals Simultaan Geïntegreerde Boost Radiotherapie
(SIBRT). SIBRT maakt gebruik van Intensity Modulated Radiotherapy (IMRT),
waarbij de bestralingsperiode niet onderbroken hoeft te worden.

- Primaire doel van de studie is bepaling van de dosis-limiterende toxiciteit
(DLT) en maximale tolereerbare dosis (MTD) van SIBRT in combinatie met
capecitabine en mitomycine-C bij lokaal gevorderd anuscarcinoom.
- Secundaire doelen zijn:
a) Bepaling van de voorlopige klinische activiteit (response rate, time to
progression)
b) Bepaling van de farmacokinetiek van capecitabine en mitomycine-C
c) Vaststellen van het effect van genetische polymorphismen in DPD en
thymidilaat synthase op de farmacokinetiek en -dynamiek van capecitabine en
mitomycine-C met SIBRT
d) Bepaling van de prevalentie van HPV in deze patiënten populatie
e) Bepaling van het type HPV in HPV-positieve patiënten.

Niet-gerandomiseerde, multicenter, dosis-escalatie, fase I studie, voor de
bepaling van de veiligheid, en de maximaal tolereerbare dosis van SIBRT met
capecitabine en mitomycine-C combinatietherapie in patiënten met lokaal
gevorderd anuscarcinoom. Er zijn 3 dose levels gedefinieerd.
Hierbij worden tevens farmacokinetische en farmacogenetische onderzoekingen
verricht en wordt tumormateriaal onderzocht op de aanwezigheid van HPV DNA,
waarbij bij positiviteit het virus ook zal worden getypeerd.

De behandeling duurt 6 > week met 33 dagen behandeling (± 3 dagen boost) bestaande uit: - SIBRT 5 dagen per week (ma - vrij) gedurende 6 > weken, i.e. 33 x 1.8/1.5 Gy (± 3 x 1.8 Gy boost) - Capecitabine b.i.d. 5 dagen per week (ma - vrij) gedurende 6 > weken - Mitomycine-C 10 mg/m2 (max 15 mg) als intraveneuze bolus injectie op dag 1 De bestraling zal 2 ± 1 uur na de ochtendinname van capecitabine plaatsvinden. Er zijn 3 dose levels gedefinieerd, dose levels 1 t/m 3, waarbij alleen capecitabine per dose level wordt geëscaleerd, te weten 500, 650 en 825 (mg/m2 BID) voor respectievelijk dose level 1, 2 en 3. De hoeveelheid mitomycine is in alle dose levels 10 mg/m2 (max 15 mg) en de hoeveelheid bestraling is 33 x 1.8/1.5 Gy (± 3 x 1.8 Gy boost) De eerste 3 patiënten starten in dose level 1. Indien er zich geen DLT voordoet tot 2 weken na het einde van de 6 > weken behandeling op dit dose level zullen de volgende 3 patiënten starten in dose level 2. Hetzelfde geldt voor overgang naar het volgende dose level. Er vinden geen intra-patiënt dosis escalaties plaats. Indien op een willekeurig dose level, één van de 3 patiënten een DLT ontwikkelt, zullen er 3 extra patiënten op dit dose level behandeld worden. Indien 2 of meer van de 6 patiënten DLT ontwikkelen, zal de MTD de dosis van het vorige dose level zijn. Uiteindelijk zullen er 8 patiënten behandeld worden op dit MTD.

Bloedafnames zijn gepland op dag 1 met een minimale risico en een relatief lage
belasting voor de patient.