Open-label vervolgstudie bij patienten met idiopatische longfibrose die protocol AC-052-321 / Build-3 hebben voltooid.

Idiopathische longfibrose (IPF), ook bekend als cryptogenic fibrosing
alveolitis, is een klinische verstoring welke tot het spectrum van
interstitiële longziekten (ILD) behoort. IPF is een progressieve ziekte die
door de aanwezigheid van een histologisch patroon van gebruikelijke
tussenliggende longontsteking (UIP) wordt gekenmerkt bij chirurgische
longbiopsie.
IPF werd beschouwd als een chronische ontstekingsziekte resulterend in
parenchymatische fibrose. Nochtans, suggereert recent beschikbare informatie
een mechanisme van abnormale wond genezing, met progressieve extracellulaire
matrix accumulatie, verminderde fibroblast-myoblastcel cel dood, continue
epitheliale cel apoptoses en abnormale re-epithelializering. Progressieve
fibrotisering in het interstitiële gebied van de longen leidt tot verminderde
longfunctie en verminderde gasuitwisseling.
Het begin van symptomen is gewoonlijk geleidelijk en de patiënten klagen van
niet-productieve hoest, kortademigheid die eerst tijdens inspanning voorkomt en
later in rust. Cyanose, cor pulmonale, en perifeer oedeem kunnen in de late
fase van de ziekte worden waargenomen.
Er zijn geen therapieën welke aangetoond hebben om de overleving of de
levenskwaliteit voor patiënten met IPF te verbeteren en er zijn geen
geregistreerde therapieën. De huidige behandeling is nog gebaseerd op de
vroegere veronderstelling dat IPF een ontstekingsproces is met het gelijktijdig
remodelleren van de long door fibrose. Derhalve impliceert het
anti-inflammatoire therapie, met inbegrip van corticosteroiden (b.v.,
prednisone, prednisolone), immunosuppressiva/cytotoxic agenten (b.v.,
azathioprine, cyclophosphamide) of een combinatie van beiden. Nochtans, vanwege
het marginale voordeel en de ernstige bijwerkingen van de huidige therapie,
samen met nieuwe inzichten in de pathogenese van IPF, is er een belangrijke
behoefte aan nieuwe therapeutische benaderingen.

De doelstelling van deze studie is om de lange termijn veiligheid en
verdraagbaarheid van bosentan te onderzoeken bij patienten die lijden aan IPF.

De studie is een open-label (OL), prospectieve, niet vergelijkende
(single-arm), multicenter studie. Het is een extensie van de voorgaande
dubbel-blinde placebo-gecontroleerde studie (AC-052-321).
De Build-3-OL studie wordt opgezet om de lange termijn veiligheid en
verdraagbaarheid van bosentan 125mg tweemaal daags te beoordelen bij
IPF-patienten die hebben deelgenomen aan het Build-3 onderzoek.
Er is momenteel geen geneesmiddel wat is goedgekeurd voor de behandeling van
IPF. Ongeveer 600 patienten zullen worden geincludeerd. De behandelingsperiode
is van variabele duur, en is afhankelijke van wanneer de patient het voorgaande
Build-3 onderzoek afrondt en wanneer de Build-3-OL studie gestopt wordt.
Nadat de studiemedicatie gestopt is, wordt de patient nog 28 dagen gevolgd in
het kader van veiligheid.

Bosentan voor oraal gebruik > Voor patiënten die met BUILD 3-OL beginnen voordat de studieresultaten van BUILD 3 zijn vrijgegeven (d.w.z. de studiebehandeling in BUILD 3 is onbekend en moet onbekend blijven): > Initiële dosis: tweemaal daags 62,5 mg gedurende 4 weken voor alle patiënten. > Onderhoudsdosis: tweemaal daags 125 mg (tweemaal daags 62,5 mg indien gewicht patiënt <40 kg). > Voor patiënten die met BUILD 3-OL beginnen nadat de studieresultaten van BUILD 3 zijn vrijgegeven (d.w.z. de studiebehandeling in BUILD 3 is bekend): 1. Voor patiënten die tijdens BUILD 3 bosentan hebben gekregen: > Patiënten dienen de behandeling met bosentan te continueren met de dosis die zij aan het einde van BUILD 3 kregen. 2. Voor patiënten die tijdens BUILD 3 een placebo hebben gekregen: > Initiële dosis: tweemaal daags 62,5 mg gedurende 4 weken. > Onderhoudsdosis: tweemaal daags 125 mg. (tweemaal daags 62,5 mg indien gewicht patiënt <40 kg).

Visite 1= dag van inclusie: er zijn 3 mogelijkheden:
- Als dit bezoek samenvalt met het Einde Studie Bezoek van het voorafgaande
Build-3 onderzoek, dan betaat de extra (tijds)belasting uit de informed consent
procedure. De andere assessments worden dan in het kader van de Build-3 studie
uitgevoerd.
- V1 binnen 4 weken na Einde Studie Bezoek Build-3: De volgende onderzoeken
worden uitgevoerd: Informed Consent procedure, documenteren IPF-specifieke
behandelingen, volledig lichamelijk onderzoek, bloeddruk, hartslag en gewicht.
- V1 meer dan 4 weken na Eind Studie Bezoek Build-3: Dan wordt daar nog aan
toegevoegd een longfunctieonderzoek bestaande uit FVC en DLco.

Halfjaarlijkse bezoeken op centrum: Volledig lichamelijk onderzoek, bloeddruk,
hartslag en gewicht. Daarnaast wordt er bloed afgenomen voor bepaling van de
leverfunctie en het hemoglobine gehalte , en indien van toepassing wordt een
zwangerschaptest uitgevoerd.

Maandelijks evt. in woonplaats patient: Bloedafname voor leverfunctietest en
hemoglobine gehalte. Een zwangerschaps test voor vrouwen in de vruchtbare
leeftijd wordt maandelijks uitgevoerd tot aan 3 maanden na het einde van de
behandeling.

Risico*s, met betrekking tot de deelname, i.e. het gebruik van bosentaan zijn
abnormale leverfunctie testen en voorbijgaande lage hemoglobine waarden. Daarom
zullen alle patiënten maandelijks bloedonderzoek krijgen waarbij de
leverfunctie wordt gemonitored.. Hemoglobine wordt maandelijks bepaald tot en
met maand 3 en daarna elke 3 maanden tot aan het einde van de studie. Er is een
risico op pijn of blauwe plekken als gevolg van de bloedafnames.

Elke 6 maanden zal de patient het ziekenhuis bezoeken voor een lichamelijk
onderzoek, leverfunctie testen en bloedafname.. Zie ook protocol pagina 12,
Visit and Assessment Schedule.

Er is geen garantie dat patienten direct voordeel hebben van dit onderzoek. De
informatie die in de loop van dit onderzoek wordt verkregen zal misschien
kunnen bijdragen tot grotere kennis over de ziekte en kan nuttig zijn bij het
kiezen van medicatie voor behandeling in de toekomst. Afgezien van individueel
voordeel zal de kennis die uit deze studie wordt verkregen wellicht bijdragen
tot informatie waardoor het gebruik van deze of soortgelijke medicatie wordt
toegestaan voor toekomstige behandeling van patiënten met IPF.