Het primaire doel van de studie is het effect te bestuderen van sirolimus in paraneoplastische neurologische syndromen, geassocieerd met anti-Hu antistoffen (Hu-PNS).Secundaire doelen zijn het correleren van klinische verbetering met anti-Hu titers…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Auto-immuunziekten
- Centraal zenuwstelsel infecties en ontstekingen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire eindpunt van de studie is functionele en neurologische verbetering
na 8 weken behandeling met sirolimus. Functionele verbetering is gedefinieerd
als een daling van één punt of meer op de gemodificeerde Rankin schaal.
Neurologische verbetering is gedefinieerd als een positieve score (>0) op de
EFIT evaluatie, na 8 weken sirolimus behandeling vergeleken met baseline.
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire onderzoeksvariabelen zijn anti-Hu titers in serum en liquor
cerebrospinalis, HuD specifieke T-cellen in bloed en liquor, oculomotor functie
(videoregistratie), sirolimus spiegels in bloed en liquor en met MDR1
polymorfismen, verbetering van de Barthel Index, AMC Linear Disability Score en
de PNS Neurological scale.
Achtergrond van het onderzoek
Paraneoplastische neurologische syndromen (PNS) zijn ernstige neurologische
syndromen die samenhangen met kanker maar die per definitie niet direct worden
veroorzaakt door de tumor zelf of door metastasen noch door vasculaire,
metabole, infectieuze of met de behandeling samenhangende oorzaken. Aantonen
van auto-antistoffen gericht tegen antigenen die zowel in de tumor als in het
zenuwstelsel tot expressie komen heeft geleid tot de auto-immuunhypothese van
PNS en heeft de diagnostiek van PNS vergemakkelijkt. De meest voorkomende
paraneoplastische antistof is gericht tegen de Hu-antigenen (anti-Hu).
Waarschijnlijk wordt Hu-PNS veroorzaakt door een auto-immuun reactie gericht
tegen Hu-antigenen in de tumor die vervolgens reageert met Hu-antigenen in het
zenuwstelsel. Volgens recente inzichten spelen vooral T-cellen een belangrijke
rol bij het ontstaan van de neuronale schade. Sirolimus is een krachtige remmer
van geactiveerde T-cellen. Deze studie onderzoekt de hypothese dat sirolimus
een gunstig effect heeft bij de behandeling van Hu-PNS door remming van
geactiveerde T-cellen.
Doel van het onderzoek
Het primaire doel van de studie is het effect te bestuderen van sirolimus in
paraneoplastische neurologische syndromen, geassocieerd met anti-Hu antistoffen
(Hu-PNS).
Secundaire doelen zijn het correleren van klinische verbetering met anti-Hu
titers in serum en liquor cerebrospinalis, HuD specifieke T-cellen in bloed en
liquor, sirolimus spiegels in bloed en liquor en met MDR1 polymorfismen.
Onderzoeksopzet
Prospectieve, open-label, single center, fase II, *proof of principle* studie
Onderzoeksproduct en/of interventie
De behandeling begint met een orale oplaaddosis van 6 mg sirolimus per dag voor drie opeenvolgende dagen. Hierna volgt een orale onderhouddosering van 3 mg/dag. De dosis wordt aangepast om een dalspiegel van 8-12 ng/ml te bereiken.
Inschatting van belasting en risico
De prognose van paraneoplastische neurologische syndromen die met anti-Hu
antistoffen geassocieerd zijn is slecht. Er bestaat op dit moment geen
behandeling. De bijwerkingen van sirolimus zijn goed te beheersen omdat
wekelijks spiegels worden bepaald en omdat de patiënten slechts 8 weken
behandeld worden. Van sirolimus verwachten wij bovendien geen ongunstig effect
op de meestal aanwezige onderliggende tumor, eerder een oncolytisch effect.
Algemeen / deelnemers
's-Gravendijkwal 230
3015 CE Rotterdam
NL
Wetenschappers
's-Gravendijkwal 230
3015 CE Rotterdam
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
i) PEM/PSN met hoge (>=1:400 met IIF) titer anti-Hu antistoffen.
ii) IIF (indirecte immunofluorescentie) bevestigd met Western blotting met gezuiverd HuD fusie-eiwit als substraat.
iii) De neurologische symptomen moeten nog progressief zijn, gedefinieerd als een neurologische achteruitgang over de afgelopen 4 weken.
iv) Leeftijd >=18 jaar.
v) Het ondergaan van anti-tumor behandeling is tijdens de studie toegestaan.
vi) Patiënten moeten, na zorgvuldig over de studie geïnformeerd te zijn, schriftelijk toestemming voor deelname geven.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
i) Patienten die gedurende meer dan 4 weken voor de inclusie neurologisch stabiel zijn (gedacht wordt dat de neuronale schade dan onherstelbaar is)
ii) Patienten die geen ruggenprik wensen te ondergaan.
iii) Leverenzym stijgingen > 5x de bovengrens van de normaalwaarden.
iv) Nierfalen (GFR < 30 ml/min).
v) Extreme hypertriglyceridemie (> 10 mmol/L) en extreme hypercholesterolemie (> 10 mmol/L).
vi) Actieve infectie.
vii) Vrouwen van geslachtsrijpe leeftijd die zwanger zijn, borstvoeding geven, zwanger willen worden of niet in staat zijn adequate anticonceptie toe te passen.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2008-000793-20-NL |
| CCMO | NL21957.078.08 |