Genen en verstandelijke handicap

In de algemene bevolking hebben 2 tot 3% van de kinderen een
ontwikkelingsachterstand of verstandelijke handicap. Een verstandelijke
handicap kan veroorzaakt worden door erfelijke en niet erfelijke factoren. In
het merendeel van de kinderen met een verstandelijke handicap is het nog niet
mogelijk de oorzaak te achterhalen. Ondanks intensief genetisch onderzoek zijn
ook de genetische oorzaken van verstandelijke handicap grotendeels onbekend.
Een uitzondering hierop vormen de X-linked of geslachtsgebonden genen doordat
bij deze erfgang grote families cq stambomen beschikbaar zijn waardoor
genetische analyse reeds jaren goed mogelijk is.
Een belangrijke genetische oorzaak van verstandelijke handicaps is een
afwijking in de chromosomen. De meest voorkomende chromosoomafwijking is
trisomie 21, dat leidt tot het goed herkenbare Down syndroom. Tot voor kort
werden de meeste chromosoomafwijkingen vastgesteld met behulp van de licht
microscoop. Nieuwe en meer nauwkeurige technieken hebben er toe geleid dat nu
ook kleinere chromosoomafwijkingen, zogenaamde microdeleties en
microduplicaties, op grote schaal kunnen worden vastgesteld. Dit heeft geleid
tot de identificatie van microdeletie syndromen die veelal gepaard gaan met
verstandelijke handicaps. Dit laatste wordt veroorzaakt doordat een of meerdere
genen ontbreken (dus in enkelvoud ipv de normale in tweevoud) t.g.v. de
microdeletie. Microdeleties kunnen dus informatie geven over de localisatie van
genen betrokken bij het ontstaan van verstandelijke handicaps.

Het primaire doel van het onderzoek is de identificatie van genen betrokken bij
het ontstaan van verstandelijke handicap. Deze genen zullen een onderdeel
vormen van genetische netwerken die een rol spelen bij de normale
hersenontwikkeling en functies. Met behulp van up-to-date bioinformatica zullen
deze netwerken in kaart worden gebracht hetgeen zal leiden tot beter inzicht in
de normale fysiologische processen in de centrale zenuwcellen.
Een andere doelstelling is het verkrijgen van meer kennis over de frequentie
van deze specifieke microdeleties bij mensen met een verstandelijk handicap.
Daarnaast zullen binnen de onderzoekslijn nieuwe diagnostische technieken
worden ontwikkeld waarmee de genetische afwijkingen, die leiden tot
verstandelijk handicap bij de mens, kunnen worden vastgesteld. Dit zal leiden
tot betere diagnostiek bij de patient met een verstandelijke handicap. Een
juiste diagnose zal de begeleiding van het kind verbeteren en leiden tot betere
informatie aan en counseling van de ouders en andere betrokken familieleden

Het onderzoek bestaat uit de volgende onderdelen:
1. Het opzetten van een fenotypische database van klinisch goed
gekarakteriseerde patienten met een verstandelijke handicap (onder code) en de
verzameling van DNA monsters van een internationale cohort patienten met een
verstandelijke handicap.
2. Identificatie van genomische afwijkingen (microdeleties en microduplicaties)
met een combinatie van de volgende methoden:
a. een genoom wijde screening op microdeleties m.b.v. van de 500 K SNP array
b. gen expressie profielen m.b.v. Human Exon 1.0 ST Array
3. Een viertal datasets zullen gegeneerd worden: fenotypes, genomische
deleties/duplicaties, homozygosity- en expression data. Met behulp van
bioinformatica zullen deze datasets gecombineerd geanalyseerd worden.
Vervolgens zal er prioritering plaatsvinden van kandidaat genen betrokken bij
het ontstaan van verstandelijke handicap.
4. High throughput sequencing van kandidaat genen betrokken bij het ontstaan
van verstandelijke handicap bij mensen met een onbegrepen verstandelijke
handicap.

Nihil