Een prospectief, multicentrisch, gerandomiseerd, open-label fase IV-onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van GONAL f® bij een dosis gebaseerd op baselinekenmerken van de proefpersoon bepaald volgens de CONSORT-berekensysteem in vergelijking met een standaarddosis GONAL f® 150 IE per dag voor ovariële stimulatie bij vrouwen die met een geassisteerde voortplantingstechniek (ART) worden behandeld

Er zijn diverse publicaties verschenen waarin artsen talrijke meetpunten noemen
die verband houden met de eierstokken reactie in een cyclus waarbij stimulatie
wordt gegeven.. Om deze verbanden verder te onderzoeken heeft de sponsor (Merck
Serono International S.A.) meer dan 2000 -behandelcycli geanalyseerd die
beschikbaar waren uit onderzoek dat in de loop van een aantal jaren is
uitgevoerd. Uit combinatie van de gegevens uit de publicaties en de analyse is
gebleken dat de volgende vier meetpunten sterk gerelateerd waren aan de reactie
van de eierstokken van de patiënt:
• leeftijd;
• body mass index; (lichaamsgewicht in relatie met lichaamslengte in kg/m2 )
• aantal kleine eiblaasjes;
• gehalte aan eiblaasjestimulerend hormoon (FSH) in serum.
Deze factoren worden vervolgens in een berekeningssysteem ingevoerd, met een
startdosis GONAL f® als uitkomst.

Het doel van dit onderzoek is vergelijking van de reactie van de eierstokken
bij patiënten die met een geassisteerde voortplantingstechniek (IVF of een
ICSI) behandeld worden en die ofwel een met een berekeningssysteem bepaalde
dosis GONAL f® ofwel een standaarddosis GONAL f® van 150 internationale
eenheden (IE) per dag krijgen toegediend. Dit berekeningssysteem, die op
kenmerken van de individuele patiënt is gebaseerd, is bedoeld om onvoldoende
reactie van de eierstokken te voorkomen en zo de efficiëntie en veiligheid van
de stimulatiebehandeling te vergroten.

Patiënten die instemmen met deelname aan dit onderzoek, worden gedurende één
cyclus met de GONAL f® voorgevulde pen behandeld. Men zal hen vragen ongeveer 9
keer naar het onderzoekscentrum te komen en hun deelname zal in totaal maximaal
20 weken duren. Alle bezoeken zijn gelijk aan de routine behandeling voor IVF.
Als extra behandeling ten behoeve van deze studie is het volgende toegevoegd.
Nadat downregulatie is aangetoond, wordt binnen 7 dagen voorafgaand aan de
start van de GONAL f®-behandeling een zwangerschapstest uitgevoerd om een
eventuele reeds bestaande zwangerschap uit te sluiten. Als de uitslag negatief
is, wordt de proefpersoon via het elektronische case report form (eCRF)
willekeurig aan een van de twee behandelarmen van het onderzoek toegewezen.
Follikelontwikkeling wordt bewaakt conform de standaardpraktijk van het centrum
, totdat aan de r hCG-voorwaarde van het protocol wordt voldaan (d.w.z. ten
minste 1 follikel groter of gelijk aan 18 mm en 2 follikels groter of gelijjk
aan 16 mm). Op dat moment ontvangt de proefpersoon één injectie met 250 mcg r
hCG (Ovidrel®/Ovitrelle®) om de definitieve oöcytmaturatie te
induceren.Ongeveer 34-38 uur na toediening van r hCG worden oöcyten vaginaal
onder geleide van echografie weggenomen. Oöcyten worden vervolgens in vitro
bevrucht en 2-5 dagen na het wegnemen van de oöcyten worden embryo*s
teruggeplaatst. Ovum pick-up (OPU), in-vitrofertilisatie (IVF), ET en luteale
ondersteuning worden uitgevoerd volgens de standaardpraktijk van het centrum.
Voor alle proefpersonen die r hCG hebben ontvangen (zwanger of niet) vindt een
veiligheidsbezoek na afloop van de behandeling plaats op post-hCG-dag 15-20.
Voor proefpersonen die zich uit de behandeling hebben teruggetrokken (d.w.z. na
het starten van GONAL f® maar voordat hCG is toegediend), vindt dit bezoek
(zonder zwangerschapstest) 20-30 dagen na de eerste GONAL f®-injectie plaats.
Aan het eind van de onderzoekscyclus, tussen dag 15 en 20 na de Ovidrel®/
Ovitrelle®-injectie, moet de proefpersoon naar het ziekenhuis of de kliniek
komen voor een zwangerschapstest in serum (waarvoor ongeveer 1,5 ml bloed wordt
afgenomen).Deze test is geen routine en is extra voor deze studie. De
proefpersoon ontvangt een dagboekkaart waarop zij de datums en doses van de
injecties moet bijhouden. Op deze kaart noteert zij alle eventuele ongewenste
voorvallen (d.w.z. alle klachten en verschijnselen) die zij ondervindt, en alle
medicatie die zij gebruikt, inclusief zelfzorgmiddelen. Deze kaart is geen
routine en is extra voor deze studie. De proefpersoon kan optioneel meedoen aan
de PGX studie,(FARMACOGENOMICA) hiervoor wordt 1 maal 6 ml bloed afgenomen
tijdens het screening bezoek.

Het geneesmiddel in onderzoek is GONAL f® voorgevulde pen en wordt door de proefpersoon zelf subcutaan (s.c.) toegediend. De GONAL f® voorgevulde pen wordt geleverd met een inhoud van 450 IE of 900 IE. De voorgevulde pen maakt nauwkeurige toediening van een precieze dosis GONAL f® in stappen van 37,5 IE mogelijk. Afhankelijk van de randomisatie ontvangt de proefpersoon:1.in de calculatorbehandelarm (met doses GONAL f® tussen 112,5 internationale eenheden [IE] en 450 IE per dag). Als de proefpersoon in de calculatorarm wordt ingedeeld, mag de GONAL f®-dosis gedurende de stimulatietherapie niet worden gewijzigd tenzij de proefpersoon overmatig reageert op de behandeling. In dat geval zal de onderzoeksarts de dosis aanpassen zoals dat naar zijn/haar mening voor de proefpersoon het best is; of 2.in de standaardbehandelarm (met 150 IE GONAL f® per dag). Als de proefpersoon in de standaardbehandelarm wordt ingedeeld, ontvangt de proefpersoon gedurende de eerste 5 dagen van de stimulatietherapie dagelijks 150 IE GONAL f®, waarna de onderzoeksarts de dosis kan aanpassen zoals dat naar zijn/haar mening voor de proefpersoon het best is.

Bloedafname is een standaardprocedure. De afname is veilig en het is
onwaarschijnlijk dat hierbij problemen ontstaan, hoewel enig lokaal ongemak
soms voorkomt. Er is een kleine kans op lokale pijn, bloeduitstorting, zwelling
of flebitis (ontsteking van de ader).Sommige patiënten kunnen ook last krijgen
van een licht gevoel in het hoofd of duizeligheid en in zeldzame gevallen is er
sprake van flauwvallen. In zeer zeldzame gevallen kan een lokale infectie
ontstaan. Transvaginale echografie Dit is een standaardprocedure bij alle
IVF-behandelingen. Deze procedure is gewoonlijk pijnloos. Net als alle
geneesmiddelen kan GONAL f® bijwerkingen veroorzaken. De ongewenste voorvallen
die tijdens de klinische ontwikkeling het vaakst in verband met GONAL f® werden
gemeld, waren eierstokcysten, hoofdpijn en lichte tot ernstige reacties op de
injectieplaats (pijn, roodheid, bloeduitstorting, zwelling, irritatie op de
injectieplaats). Het zogeheten *ovariumhyperstimulatiesyndroom* (OHSS,
overstimulatie van de eierstokken), dat gepaard gaat met diverse
klachten/verschijnselen waaronder buikpijn, braken en diarree, kan eveneens
optreden na een behandeling met GONAL f®. Ernstig OHSS en de bijbehorende
complicaties lijken niet vaak voor te komen. Er zijn zeer zelden voorkomende
gevallen van lichte systemische allergische reacties op GONAL f® gemeld, die
roodheid van de huid, huiduitslag en zwelling van het gezicht veroorzaken. Deze
reacties kunnen soms ernstig zijn en manifesteren zich via een of meer van de
volgende klachten/verschijnselen: netelroos (galbulten), diffuse roodheid van
de huid met oedeem, zwelling van het gezicht en moeite met ademhalen.Een
ectopische (buitenbaarmoederlijke) zwangerschap kan voorkomen, vooral bij
vrouwen die eerder een aandoening van een eileider hebben gehad. Net als alle
geneesmiddelen kan Ovidrel®/Ovitrelle® bijwerkingen veroorzaken. Het merendeel
van de bijwerkingen die tot nu toe zijn gezien, was licht tot matig. De vaakst
gemelde bijwerkingen waren vermoeidheid, pijn, lokale reactie op de
injectieplaats en hoofdpijn. Andere, minder vaak voorkomende bijwerkingen zijn:
zeer zeldzame, systemische allergische reacties (roodheid van de huid,
huiduitslag, zwelling van het gezicht), meestal licht van aard maar soms
ernstig en OHSS met de bijbehorende complicaties Ernstig OHSS en de
bijbehorende complicaties lijken niet vaak voor te komen. Soms leiden
stimulatietherapiebehandelingen met hFSH-bevattende preparaten voor
ovulatie-inductie tot de groei van een groot aantal follikels, wat verband kan
houden met het risico op vergroting van de eierstokken. Dit wordt het
*ovariumhyperstimulatiesyndroom* (OHSS) genoemd. In ernstige gevallen gaat dit
syndroom gepaard met bekkenpijn, misselijkheid, braken, gewichtstoename,
opgezette buik, moeite met ademhalen en vochtophoping in de buik of longen.
Uiterst zeldzame complicaties die met OHSS samenhangen, zijn bloeding in de
buikholte (hemoperitoneum) als gevolg van het scheuren van een eierstokcyste en
een risico op de vorming van bloedstolsels (trombose), die kunnen losraken van
de desbetreffende ader of slagader en schade kunnen toebrengen aan vitale
organen als de longen, het hart of de hersenen. Bij een klinisch onderzoek als
dit kunnen niet alle risico's of bijwerkingen worden voorspeld. De reactie op
een onderzoek, geneesmiddel of procedure kan per persoon verschillen. Er kan
zich een bijwerking voordoen of risico symptomen, ziekten en/of complicaties
die niet door de onderzoeksarts of de sponsor van het onderzoek konden worden
voorspeld.