Een fase I/I, niet gerandomiseerd onderzoek naar de effectiviteit en haalbaarheid van de combinatie everolimus, capecitabine en cetuximab bij patienten met een gemetastaseerd pancreascarcinoom

Pancreaskanker is een niet veel voorkomende vorm van kanker (ongeveer 3% van
alle kankers), maar heeft wel een hoge kanker gerelateerde mortaliteit, met een
5-jaars overleving van 1-4%. De behandeling van keuze is chirurgie, maar helaas
blijkt bij presentatie minder dan 25% van de patiënten voor operatie in
aanmerking te komen. Alhoewel we afgelopen jaren veel vooruitgang hebben
geboekt op het gebied van de behandeling van kanker, geldt dit helaas niet voor
patiënten met alvleesklierkanker.

Ondanks dat mutatie van de epidermale groeifactor receptor (EGFR) zeldzaam is
bij patienten met een pancreascarcinoom (2-4%), bij ongeveer de helft van de
patienten is sprake van overexpressie van deze receptor. Deze overexpressie
correleert met een slechte prognose. Recent is er in verschillende studies
gekeken naar de activiteit van remmers van de EGFR, maar ondanks de biologische
achtergrond zijn de resultaten teleurstellend. Een van de oorzaken voor de
observatie dat EGFR remmers minimale activiteit laten zien bij
alvleesklierkanker is de aanwezigheid van meerdere geactiveerde signaal
transductieroutes. Daarom is een manier om de effectiviteit van de behandeling
te verbeteren de gelijktijdige blokkade van verschillende pathways die een
belangrijke rol spelen bij de overleving van kankerpatiënten. Een mogelijkheid
voor een gecombineerde blokkade zou een monoclonaal antilichaam gericht tegen
de EGFR en een remmer van de phosphoinositide 3-kinase (PI3K) pathway zijn,
aangezien beide zowel upstream als downstream van dezelfde signaal
transductieroute blokkeren. Uit preklinisch onderoek is inderdaad naar voren
gekomen dat gelijktijdige blokkade van de PI3K pathway (via een van de doelwit
eiwitten mTOR) en EGFR synergistisch zijn in anti-kankeractiviteit. Bovendien
voorkomt de gelijktijdige toediening upregulatie van de PI3K pathway en kan het
resistentie tegen EGFR remmers voorkomen.

Er is een goede rationale om deze zogenaamde *targeted therapie* te combineren
met klassieke chemotherapie. Voor pancreaskanker zou dit gemcitabine zijn, maar
een fase I studie heeft aangetoond dat gemcitabine gecombineerd met een mTOR
remmer leidt tot ernstige beenmergtoxiciteit. Daarom zullen we in onze studie
capecitabine als chemotherapeuticum toedienen. Bovendien is er nog een ander
argument om capecitabine te verkiezen boven gemcitabine. Thymidine
phosphorylase (TP) is een belangrijk enzym dat een rol speelt in de omzetting
van 5-FU naar de actieve cytotoxische vorm, waarbij het de effectiviteit van
5-FU versterkt. Aan de andere kant speelt TP een rol bij tumor angiogenese door
de enzymatische omzetting van thymidine in dRib. Aangezien is aangetoond dat
mTOR remming dRib kan blokkeren, zal mTOR remming gecombineerd met capecitabine
als gevolg hebben dat het TP-escape mechanisme ten tijde van 5-FU therapie
wordt tegengegaan.

Het doel van het onderzoek is het vaststellen van de MTD van de combinatie
everolimus, capecitabine en cetuximab bij patiënten met een gemetastaseerd
pancreascarcinoom, om vervolgens de effectiviteit van de combinatie te
onderzoeken. Het primaire doel is vaststellen van de respons rate. Als
secundaire eindpunten zijn gedefinieerd: tijd tot progressie, duur van de
respons, het vaststellen van het toxiciteitprofielen en de farmocodynamiek.

Dit onderzoek is een fase I/II niet gerandomiseerd single center onderzoek,
uitgevoerd als een 2-staps design. Het eerste deel (fase 1) is het vinden van
de maximaal tolereerbare dosis (MTD), waarbij dosis escalaties zullen
plaatsvinden van everolimus en capecitabine. In het 2e deel (fase 2) wordt de
effectiviteit en haalbaarheid van de combinatie everolimus, capecitabine en
cetuximab onderzocht bij patienten met uitgezaaide alvleesklierkanker. Tevens
wordt in het fase 2 deel biomarker onderzoek gedaan.

Onderzoeksopzet fase 1 deel:
In de eerste week worden patienten alleen met everolimus behandeld.
Capecitabine wordt gedurende 2 weken toegediend, gevolgd door 1 week rust.
Capecitabine toediening start op dag 8. Cetuximab wordt wekelijks via een
infuus toegediend. Ook cetuximab start op dag 8. Cetuximab wordt in vaste
doseringen toegediend, terwijl de doseringen van everolimus en capecitabine
varieren per dose level.

Eerste dose level:
Everolimus 5 mg per dag, continu. Capecitabine 600 mg/m2 twee maal per dag,
gedurende 2 weken, gevolgd door 1 week rust. Cetuximab 400mg/m2 (infuus van 120
min) eerste gift, gevolgd door 250 mg/m2 (60 min infuus) wekelijks.
Tweede dose level:
Everolimus 10 mg per dag, continu. Capecitabine 600 mg/m2 twee maal per dag,
gedurende 2 weken, gevolgd door 1 wwek rust. Cetuximab 400mg/m2 (infuus van 120
min) eerste gift, gevolgd door 250 mg/m2 (60 min infuus) wekelijks.
Derde dose level:
Everolimus 10 mg per dag, continu, Capecitabine 800 mg/m2 twee maal per dag,
gedurende 2 weken, gevolgd door 1 wwek rust. Cetuximab 400mg/m2 (infuus van 120
min) eerste gift, gevolgd door 250 mg/m2 (60 min infuus) wekelijks.


Study design phase II part

Als de MTD bereikt is zullen 14-25 patienten met alvleesklierkanker worden
geincludeerd in het fase 2 deel. In het fase 2 deel wordt opnieuw gestart met
everolimus. Op dag 8 wordt de eerste dosis van cetuximab toegediend.
Capecitabine start op dag 15. Er is gekozen voor deze volgorde, omdat in het
fase 2 deel ook translationeel onderzoek zal worden verricht.

Everolimus wordt oraal toegediend in een dosering van 5 of 10 mg 1 maal per dag
(afhankelijk MTD fase 1 deel).
Capecitabine wordt ook oraal toegediend in een dosering van 400 - 800 mg/m2
twee maal per dag, gedurende 14 dagen gevolgd door 1 week rust. (afhankelijk
MTD fase 1 deel). cetuximab wordt toegediend via een infuus, waarbij de eerste
gift 400 mg/m² (gedurende 120 min) zal bedragen en alle daarop volgende giften
250 mg/m² (60 min).

In het fase I gedeelte van de studie willen we in eerste instantie onderzoeken wat de maximaal tolereerbare dosis (MTD) is van de mTOR remmer everolimus, gecombineerd met capecitabine en cetuximab. Hierbij zullen we starten met een dosis van 5 mg everolimus per dag (continu), capecitabine 600 mg/m2 twee maal per dag gedurende 2 weken gevolgd door 1 week rust en cetuximab 400 mg/m2 intraveneus dag 1, gevolgd door 250 mg/m2 wekelijks intraveneus. Het tweede dosis niveau: 10 mg everolimus per dag (continu), capecitabine 600 mg/m2 twee maal per dag gedurende 2 weken gevolgd door 1 week rust en cetuximab 400 mg/m2 intraveneus dag 1, gevolgd door 250 mg/m2 wekelijks. Het derde dosis niveau: 10 mg everolimus per dag (continu), capecitabine 800 mg/m2 twee maal per dag gedurende 2 weken gevolgd door 1 week rust en cetuximab 400 mg/m2 intraveneus dag 1, gevolgd door 250 mg/m2 wekelijks. Afhankelijk van de uitkomst zal de MTD worden gebruikt voor het fase II deel van de studie.

Voorafgaand aan de start van de studie zal een uitgebreid gesprek, lichamelijk
onderzoek, bloedonderzoek en beeldvorming plaatsvinden.
Een cyclus bestaat uit 3 weken, waarin patienten dagelijks everolimus slikken
en 2 weken capecitabine, gevolgd door een week rust. Cetuximab wordt wekelijks
op de poli via een infuus toegediend. Gedurende het onderzoek vinden er
regelmatig controles en bloedonderzoeken plaats om te kijken hoe het met de
patient gaat en om te evalueren hoe de patienten de toegediende medicijnen
verdragen. Na 3 cycli, dat wil zeggen 9 weken, zal evaluatie plaatsvinden van
de respons door middel van opnieuw een CT scan.
De te verwachten bijwerkingen van everolimus zijn misselijkheid, braken,
diarree, vermoeidheid, anorexie, beenmergsupressie, pneumonitis en
dyslipidemie. Capecitabine kan misselijkheid, braken, diarree,
beenmergsupressie en een hand-voetsyndroom veroorzaken. Cetuximab toediening
kan leiden tot een allergische reactie en huidafwijkingen (acne-achtig beeld).