Een fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek van inductie- (Daunorubicine/Cytarabine) en consolidatiechemotherapie (hoge dosis Cytarabine) + Midostaurine (PKC412) (IND# 101261) of placebo bij onlangs gediagnosticeerde patiënten < 60 jaar oud met FLT3 gemuteerde Acute Myeloïde Leukemie (AML)

Naïve AML-patiënten onder de 60 jaar oud krijgen in het algemeen
inductiechemotherapie met een anthracycline en Cytarabine, gevolgd door
consolidatie therapie met hoge dosis Cytarabine (HiDAC). Voor deze groep
patiënten wordt een overall complete response (CR) rate van 65% tot 80%
verwacht. Echter, aanwezigheid van een FLT3 mutatie bij AML-patiënten (ongeacht
de leeftijd) geeft een slechte prognose. Bij deze patiënten wordt nog wel een
vergelijkbare CR rate behaald, maar de relapse rate, disease free survival
(DFS), event free survival (EFS) en overall survival (OS) na 5 jaar zijn
beduidend slechter.
Midostaurine (PKC412) blokkeert een enzym, dat geproduceerd wordt door het gen
FLT3, dat een rol zou kunnen hebben bij de overleving en groei van AML cellen.
De toevoeging van een dergelijk doelgericht middel tegen FLT3 geeft de
mogelijkheid om een significant therapeutisch voordeel te behalen bij
AML-patiënten met FLT3-mutatie.

Vaststellen of er door de toevoeging van midostaurine aan daunorubicine/
cytarabine inductie-, hoge dosis cytarabine consolidatie- en
continuatietherapie verbetering optreedt in de *overall survival* (OS) bij
patiënten met het gemuteerde FLT3-ITD en het FLT-3 TKD AML.

Een gerandomiseerde, dubbelblinde fase III studie

Patiënten worden gerandomiseerd over een van de twee behandelingsgroepen: Behandeling 1) Een standaardcombinatie van chemotherapie gedurende de remissie inductie chemotherapie dat bestaat uit cytarabine (of ara-C), daunorubicin en het experimentele medicijn midostaurin. Indien de remissie inductie succesvol is doorlopen, zullen de patiënten vier cycli met hoge dosis Ara-C consolidatie chemotherapie ontvangen samen met het experimentele medicijn midostaurin. Nadat de remissie consolidatie chemotherapie is afgesloten zullen de patiënten als laatste nog een continuatie therapie met midostaurin ontvangen voor 12 maanden. Behandeling 2) Hetzelfde als behandeling 1, behalve dan dat de patiënten ipv midostaurin een placebo zullen ontvangen.

De totale duur van de behandeling is 18 maanden. Patienten worden tot maximaal
10 jaar na afloop van de behandeling gevolgd. Gedurende de inductie en
consolidatie therapie wordt de patient intensief gevolgd door de arts. Tijdens
de continuatietherapie wordt de patient maandelijks gezien. Tijdens de
follow-up na afloop van de behandeling varieerd de frequentie van
ziekenhuisbezoeken van tenminste elke 2 maanden (in jaar 1 en 2) tot ieder
kwartaal (in jaar 3 en 4) en jaarlijks (overige jaren).

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ofwel aan totale geheelonthouding van
heteroseksuele geslachtsgemeenschap doen of twee vormen van anticonceptie te
gebruiken gedurende de behandeling met midostaurine en 12 weken nadien
Mannen moeten gedurende de behandeling met midostaurine/placebo en 12 weken
nadien geen kind te verwekken en moeten een latex condoom gebruiken tijdens elk
sexueel contact met een vrouw in de vruchtbare leeftijd, zelfs wanneer hij een
succesvolle vasectomy heeft ondergaan

De volgende meest voorkomende bijwerkingen door het gebruik van Midostaurine
zijn tot op hede gerapporteerd:
Lager aantal witte bloedcellen / bloedplaatjes / rode bloedcellen
Vermoeidheid, misselijkheid, braken, hoofdpijn, verandering in
leverfunctietesten, verlies van eetlust, koorts, uitslag, haaruitval
Risico's en bijwerkingen als gevolg vab bloedafname en beenmergaspiratie
(biopsie): Pijn of ongemak op de plaats waar de naald wordt ingebracht en
mogelijk bloeding, bloeduitstorting of zwelling. Er bestaat ook een zeer kleine
kans dat er een infectie ontstaat op de plaats van de procedure.
Een aantal chemotherapiemiddelen kan zelf kanker veroorzaken (secundaire
maligniteit). Cytarabine, daunorubicine en midostaurine staan hier niet om
bekend, maar later kan blijken dat er wel secundaire maligniteiten ontstaan.