Renale protectie tegen ischemie-reperfusie schade na transplantatie

Het verschil tussen vraag en aanbod voor orgaantransplantatie stijgt
onveranderd in Nederland, de ons omringende landen en wereldwijd. Tussen1998
and 2008 is het aantal jaarlijks totaal uit te voeren niertransplantataties
niet noemenswaardig veranderd, ondanks het gegeven dat inmiddels 50% van de
operaties alleen mogelijk is dankzij donatie bij leven. Patienten op de
wachtlijst ervaren een significant mindere kwaliteit van leven en hebben een
belangrijk kortere levensverwachting, en daarnaast zijn er hoge kosten gemoeid
met nierfunctie vervangende therapie middels chronische dialyse. Nieuwe
benaderingen, die de functie en daarmee levensduur van een getransplanteerd
orgaan optimaliseren, zijn derhalve van groot belang om iedere patient extra
jaren winst na transplantatie te kunnen bieden.
Een belangrijke factor die de nierfunctie na transplantatie beinvloedt is
schade ten gevolge van het tijdelijk onderbreken van de bloedtoevoer bij orgaan
uitname (ischemie) en het in tweede instantie weer herstellen van de toevoer na
implantatie (reperfusie), de zgn. ischemie-reperfusie (I/R) schade. De mate van
I/R schade is niet alleen bepalend voor de snelheid en mate van nierfunctie
herstel postoperatief, maar beinvloed tevens de lange termijn uitkomst van nier
(of orgaan) transplantatie.
Deze klinische trial onderzoekt of 'remote ischemic preconditioning' (RIPC),
een interventie waarvan is aangetoond dat het I/R schade bij de mens kan
beperken, een gunstig effect heeft op de nierfunctie na transplantatie met een
levende donornier.
Meer dan 30 RIPC studies in proefdieren hebben aangetoond dat na kortdurend
onderbreken van de bloedtoevoer naar een orgaan een beschermende reflex wordt
gestimuleerd. Dit fenomeen van RIPC maakt meerdere en verschillende organen
(inclusief hart, long, lever, huid en skeletspier) beter resistent tegen de
gevolgen van een lage bloedtoevoer. De huidige onderzoeksgroep heeft deze
bevindingen in dierexperimentele studie bevestigd en in de mens aangetoond dat
kortdurend onderbreken van de bloedtoevoer naar een extremiteit experimentele
I/R schade beperkt in gezonde vrijwilligers en patienten. Drie klinische trials
van beperkte omvang hebben aangetoond, dat RIPC het hart beschermt na open hart
chirurgie in kinderen en volwassenen, en de nieren in patienten die een
abdominale ingreep ondergingen. Een recent afgeronde pilot studie liet zien dat
RIPC de getransplanteerde nier beschermde bij niertransplantie in kinderen met
een levende donor. Focus van de huidige klinische trial is de observaties te
bevestigen in een prospectieve, gerandomiseerde studie in de context van
niertransplantatie met een levende donor en de klinische relevantie van de
bechermende effecten van RIPC te toetsen.

De interventie in deze studie is 'remote ischaemic preconditioning' (RIPC).
RIPC is een beschermde reflex, die wordt geinduceerd door intermitterend de
bloedtoevoer naar de arm te onderbreken gedurende een totale periode van 40
minuten. In een eerdere (kleine) pilot studie hebben wij vastgesteld dat deze
procedure schade aan de nier reduceert. De huidige prospectieve gerandomiseerde
klinische trial is opgezet om de klinische winst en het mechanisme in detail te
onderzoeken.

Primair doel:
Onderzoeken of RIPC resulteert in betere nierfunctie (GFR middel iohexol
klaring) 12 maanden na transplantatie

Secondaire doel(en):
Het effect onderzoeken op
1. Snelheid van dalen creatinine gedurnde de eerste 72 uur na transplantatie
2. Inflammatoire respons op chirurgie gedurende de eerste 5 postoperatieve dagen
3. Eiwit expressie in nierweefsel m.b.v. (immuno)histochemistry
4. Eiwit activatie en expressie in renale bloedvaten m.b.v. immunoblotting
5. Interstitiele fibrose in protocollaire nierbiopten 6 maanden na
transplantatie
6. T-cel alloreactiviteit gedurende de eerste 18 maanden natransplantatie
7. Patient en orgaan overleving jaarlijks tot 5 jaar na transplantatie

Dubbel*blind, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie
Klinische trial met als doel de invloed van RIPC te onderzoeken op nierfunctie
12 maanden na transplantatie
(primair eindpunt). Patient (en hun donoren) worden gepaard in een van de vier
volgende groepen gerandomiseerd:
1. sham RIPC als controle groep
2. vroege RIPC
3. late late RIPC
4. Duale RIPC (vroege en late fase RIPC)

Patienten (donoren en ontvangers) worden gerandomiseerd in een van de vier groepen: controle (sham RIPC), vroege RIPC, late RIPC en dubbele RIPC. De actieve interventie bestaat uit het 4 keer, gedurende 5 minuten, opblazen van een bloeddrukmeter manchet om de bovenarm tot 40 mmHg boven de systolische bloeddruk. De perioden met inflatie worden afgewisseld door periodes van 5 minuten met een leeggelopen manchet. Voor late fase RIPC, vindt de interventie plaats ten minste 24 uur voor de operatie. Placebo interventie (sham RIPC) bestaat uit het 4 keer, gedurende 5 minuten, opblazen van een bloeddrukmeter manchet om de bovenarm tot 40 mmHg.

1. De standard procedures en protocollen voor niertransplantatie met een
levende donor in ieder transplantatie centrum worden gevolgd, inclusief
selectie, pre-operatieve zorg, anesthesie, chirurgische techniek,
post-operatieve zorg en klinische/poliklinische controles.
2. De belangrijkste extra procedure is RIPC. Dit is een goedaardige procedure
die bestaat uit het 4 keer, gedurende 5 minuten, opblazen van een
bloeddrukmeter manchet om de bovenarm tot 40 mmHg boven de systolische
bloeddruk. De periodes met inflatie worden afgewisseld door periodes van 5
minuten met een leeggelopen manchet. Gedurende de inflatie wordt de
bloedtoevoer naar de arm 5 minuten onderbroken. Dit is niet schadelijk, maar
kan een oncomfortabele gevoelsensatie geven. Een gedeelte van de
onderzoekspopulatie zal de RIPC procedure tweemaal ondergaan, de eerste keer
minstens 24 uur voor de ingreep en de tweede direct pre-operatief. De placebo
groep zal zgn. sham inflatie van de manchet ondergaan, bestaande uit het 4
keer, gedurende 5 minuten, opblazen van een bloeddruk meter manchet om de
bovenarm tot 40 mmHg, ruimschoots onder de systolische bloeddruk, waardoor de
bloedtoevoer niet wordt onderbroken.
3. Deelnemers zullen bloed- en urine samples ondergaan in eerste 5 dagen na
transplantatie. Dagelijks venapunctie en collectie van urine is standaard na
transplantatie. Het betreft voornamelijk routine klinische zorg en een deel is
voor het beschreven onderzoek.
4. Het belangrijkste ongemak betreft derhalve een eventuele onaangename
gevoelssensatie tijdens cuff-inflatie. Het staat patienten te allen tijde vrij
om zich uit de studie terug te trekken indien zij dit ongemak niet verdragen.
5. Tissue samples that are surplus to requirements will be collected for
analyses. We will ask that these be gifted for research purposes.
6. Informed consent zal worden verkregen van alle te includeren patienten en
donoren.
7. The study will be randomised, placebo*controlled and double blind teneinde
bias waar mogelijk te vermijden of beperken.
8. Er is geen sprake van commerciele belangen (conflicts of interest). De
studie wordt ondersteund door een subsidie van de NIHR en de MRC.