Effect van de BDNF Val66Met gerelateerde morphologische verschillen in het brein op transcallosale connectiviteit

Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) is een veel voorkomend neurotrofine
dat in het gehele brein tot uiting komt. Het reguleert cel overleving,
proliferatie en synaps groei in het ontwikkelende brein, maar is ook een
cruciaal element in het moduleren van synaptische veranderingen, zoals
hippocampale long-term potentiation, belangrijk voor leren en adaptief gedrag.
Genetische en omgevings factoren die BDNF activiteit beïnvloeden kunnen
bijdragen aan structurele en functionele veranderingen van het brein.
Connectiviteit en signaal geleiding worden in sterke mate beïnvloed door
structure factoren en zijn op hun beurt weer van grote invloed op functionele
aspecten van het brein.
Het huidige project richt zich op de effecten van BDNF genotype en sekse op ons
brein. Studies naar de structurele en functionele karakteristieken van het
brein zijn krachtige technieken in combinatie met genetica, omdat
hersenstructuur en functie optreden als intermediaire fenotypes en dichter bij
de invloed van genen liggen dan gedrag (of ziekte). Door het combineren van
onderzoek naar hersenfunctie en genetica kunnen nieuwe inzichten worden
verworven over de moleculaire mechanismen verantwoordelijk voor
hersen(dis)functie. Daarnaast kan zulk onderzoek bijdragen aan ons begrip van
hersen-gen interacties in gezondheid en ziekte.
Voorgaand onderzoek toonde aan dat BDNF structurele connectiviteit in het
volwassen brein beïnvloed, met name de connectiviteit tussen de hemisferen van
de prefrontale cortex. Om de functionele consequenties van deze structurele
verschillen te verkennen zijn wij van plan om de transcallosale geleiding door
de genu van het corpus callosum te onderzoeken. Mogelijke verschillen in deze
connectiviteit en geleiding in relatie tot BDNF genotype en sekse kunnen helpen
te begrijpen waarom mannen met de het Met allel van de BDNF Val66Met
polymorfisme een groter risico hebben op bepaalde neuropsychiatrische
afwijkingen, waaronder depressie.

Het huidige project bestudeert transcallosale connectiviteit en geleiding door
het toepassen van individuele pulsen van transcraniële magnetische stimulatie
(TMS) op een lage intensiteit, terwijl de geïnduceerde hersenpotentiaal in de
contralaterale hemisfeer wordt gemeten met behulp van elektro-encefalografie
(EEG).
Verwacht wordt dat individuele TMS pulsen verschillende elektrische responsen
(zowel in het tijd als amplitude domein) opwekken in de contralaterale
hemisfeer van de prefrontale cortex, afhankelijk van BDNF genotype en sekse, in
overeenstemming met de structurele MRI resultaten.

Om onze hypothese te testen, zullen we de transcallosale connectiviteit en
geleiding meten in twee hersengebieden per proefpersoon: 1) De rechter laterale
prefrontale cortex, gelegen direct boven de het gebied in de witte stof waar
eerder BDNF en sekse gerelateerde structurele verschillen zijn gevonden. Dit
gebied is via de genu van het corpus callosum verbonden met het homologe gebied
in de contralaterale hemisfeer. 2) Een referentie gebied (de rechter primaire
motor cortex), waar geen BDNF en sekse verschillen gevonden zijn en dat niet
via de genu van het corpus callosum verbonden is. Aan dit experiment zullen
zowel mannen als vrouwen deelnemen, ingedeeld in hun BDNF genotype. Elke
proefpersoon zal een simpele attentie taak uitvoeren, waarbij hij of zij
gevraagd wordt om te fixeren op een kruisje op een computerscherm. Op
onvoorspelbare momenten zal zo nu en dan het kruisje iets naar links of rechts
verschuiven, waarop de proefpersonen met respectievelijk een linker dan wel
rechter knop moeten indrukken. Individuele TMS pulsen zullen op een lage
intensiteit geleverd worden, onafhankelijk van de taak, met een gemiddelde
inter-puls-interval van 8 seconden. In totaal zullen 240 pulsen worden geleverd
in vier blokken, die ieder 8 minuten duren, gescheiden door korte pauzes.

De rechter prefrontale (test locatie) en primaire motor cortex (controle locatie) zullen gestimuleerd worden met een figuur-8 TMS spoel (Magstim Mono, Magstim co., Whitland, Dyfed, Verenigd Koningrijk). De intensiteit en aard van de stimulatie is zo gekozen dat deze niet zal interferen met cognitieve processen. We zullen alleen individuele TMS pulsen gebruiken om de transcallosale geleiding te bepalen. Daarom worden de TMS puls geleverd op een intensiteit onder de actvatie drempel (op 80% van de motor-drempelwaarde). Proefpersonen zullen de TMS pulsen nauwelijks voelen en zullen alleen maar bewust worden van de pulsen door het zachte klikgeluid van de spoel tijdens stimulatie.

In deze studie wordt TMS niet toegepast om te interfereren met cognitieve
processen. We zullen alleen individuele TMS pulsen ("single pulse TMS)
gebruiken om de transcallosale geleiding te bepalen. Daarom worden de TMS puls
geleverd op een intensiteit onder de actvatie drempel (op 80% van de
motor-drempelwaarde). Op deze intensiteit zullen proefpersonen de TMS pulsen
tijdens dit experiment nauwelijks voelen.
In tegenstelling tot single pulse TMS protocollen zoals voorgesteld hier,
rapporteert de literatuur voor repetative TMS protocollen dat sommige
proefpersonen een (milde) hoofdpijn, spierpijn en/of gevoelige hoofdhuid
ontwikkelen na stimulatie. Serieuzere nadelige effecten in gezonde
proefpersonen, zoals epileptische aanvallen, zijn gerapporteerd voor hoge
intensiteit, hoge frequentie repetatieve TMS in incidentele gevallen in de
jaren 90. In 1998 zijn er veiligheids richtlijnen opgesteld waarin de maximale
duur, intensiteit en frequentie van repetatieve TMS zijn vastgelegd. In het
huidige voorstel gebruiken we stimulatie parameters ruim onder de meest strikte
veiligheids richtlijnen. Alle proefpersonen zullen voorgeselecteerd worden op
relevante medische historie, drugs gebruik, trauma aan het hoofd, neurologische
of psychiatirsche aandoeningen, hartafwijkingen, pacemakers, medicinale pompen,
antidepressiva, neuroepileptica, familiaire geschiedenis van neurologische of
psychiatrische afwijkingen en familiaire geschiedenis van epilepsie. Alle
proefpersonen zullen goed of gecorrigeerd zicht hebben. Alle proefpersonen
zullen expliciet geïnformeerd worden dat ze hun deelname op elk moment kunnen
stoppen zonder opgaaf van reden. Alle studies zullen worden uitgevoerd in
samenspraak met een onafhankelijk arts (Prof. Dr. M.J. Zwarts, klinische
neurologie, Universitair Medisch Centrum St. Radboud) voor de behandeling en
nazorg van mogelijke nadelige medische effecten, waaronder een epiletische
aanval. Voor aanvang van de studie zullen de proefpersonen een vragenlijst over
hun medische geschiedenis invullen. Alle deelnemers en experimenten zullen
bijgehouden worden in een TMS labboek waarin hun naam, datum van deelname en
TMS protocol wordt genoteerd zodat de deelname van een potentiële proefpersoon
in TMS experimenten over langere tijd bijgehouden kan worden door de TMS lab
manager (M.A.M. Munneke). Dit labboek is alleen beschikbaar en in beheer van de
TMS lab manager. Deze procedure is in overleg met de CMO (regio
Arnhem-Nijmegen) vastgesteld bij een nascholingsmiddag op 12-05-2009.