Desmoidtumoren bij familiare adenomateuze polyposis; onderzoek naar voorspellende waarden.

Achtergrond
Familiare adenomateuze polyposis (FAP) is een erfelijk kankersyndroom, waarbij
patiënten op jonge leeftijd honderden darmpoliepen en diverse manifestaties
buiten het colon ontwikkelen. De oorzaak is een defect in het zgn APC-gen. Als
gevolg van APC mutaties wordt de Wnt/beta-catenine pathway verkeerd
geactiveerd, wat leidt tot verhoogde transcriptie van proto-oncogenen zoals
c-myc en cyclin-D. Zonder tijdige ontdekking en behandeling ontwikkelen FAP
patienten darmkanker. Om ontwikkeling van darmkanker te voorkomen wordt meestal
voor het 25e levensjaar de dikkedarm operatief verwijderd. Door de preventieve
darmoperatie is het aantal personen dat aan darmkanker overlijdt sterk
afgenomen en is de prognose verbeterd. Nu wordt de overleving in toenemende
mate bepaald door de andere manifestaties van de ziekte. De meest bedreigende
manifestaties zijn desmoidtumoren (synoniem: agressieve fibromatose).
Desmoidtumoren zijn agressief groeiende tumoren die meestal in de buik
gelokaliseerd zijn. Hoewel ze niet metastaseren veroorzaken ze aanzienlijke
morbiditeit en mortaliteit door lokale infiltratie en druk op andere
structuren. Omdat er geen effectieve behandeling bestaat voor deze tumoren,
zijn zij nu een van de belangrijkste doodsoorzaken bij FAP. In eerder verricht
onderzoek werd verondersteld dat het vrouwelijk geslacht, een positieve
familieanamnese voor desmoiden, operatie in het verleden en specifieke APC
mutaties risicofactoren waren voor het ontwikkelen van desmoiden; tot nu toe is
echter geen duidelijk verband gevonden. Diverse behandelstrategieën werden
beschreven, zoals chirurgie, radiotherapie, nsaid*s, anti-oestrogenen en
chemotherapie. Het effect van genoemde therapieen is beperkt en het
ziektebeloop onvoorspelbaar. De tumoren komen zelden voor in de algemene
bevolking (2-4 per miljoen per jaar), maar patiënten met FAP hebben meer dan
10% kans op het ontwikkelen van een desmoidtumor. Dit veronderstelt dat de APC
genmutatie betrokken is bij desmoidontwikkeling.

Doel
Het doel van het project is het ontwikkelen van een test die het mogelijk moet
maken om patiënten met FAP met een vergroot risico op een desmoid te kunnen
identificeren. In een recente studie werd een zogenoemd genexpressie-kenmerk
beschreven die ontwikkeld was op basis van gekweekte fibroblasten (Chang et
al., 2004). Wij willen een dergelijke genexpressie-kenmerk ontwikkelen en
zullen gebruik maken van onderzoek naar expressie van grote aantallen genen in
huidbiopten van 40 FAP patiënten met en zonder desmoidtumoren. Wij verwachten
dat op basis van verschillende genexpressie-profielen voorspeld kan worden
welke patiënten een groot risico hebben op desmoidontwikkeling. Hopelijk zullen
de onderzoeksresultaten ook leiden tot meer inzicht in de etiologie van
desmoidtumoren.

Cohortonderzoek, cross-sectioneel

Eenmalig huisbezoek door arts-onderzoeker voor een huidbiopt en bloedmonster.