Intergenerationele veranderingen in CAG-repeatlengte in het gen voor de ziekte van Huntington

Sinds in 1993 werd gevonden dat de ziekte van Huntington wordt veroorzaakt door
een verlengde CAG-trinucleotiderepeat in het HD-gen, is directe mutatie-analyse
mogelijk. Een verlenging van de CAG-repeat van meer dan 35 repeats gaat gepaard
met klinische verschijnselen van HD. Intermediaire allelen hebben een lengte
van 35 CAG-repeats of minder en kunnen in één generatie expanderen naar meer
dan 35 CAG-repeats. Dragers van een intermediaire repeat hebben zelf geen
verhoogde kans op verschijnselen van de ziekte van Huntington. Door
instabiliteit van de CAG-repeat loopt hun nageslacht wel risico om een
CAG-repeat te erven met een pathologische verlenging (36 en meer). De huidige
CAG-range voor intermediaire allelen is tussen 27 en 35 repeats.

Risicoschattingen over de kans dat een intermediaire CAG-repeat zal verlengen
tot een pathologische CAG-repeat bij het doorgeven naar de volgende generatie,
zijn waardevol voor de klinische praktijk. Dragers van een intermediaire repeat
hebben betrouwbare getallen nodig om een geinformeerde beslissing over hun
nageslacht te maken. Bovendien is het voor het ontwikkelen van klinische
richtlijnen essentieel dat de grootte en frequentie van expansie van een
intermediair allel bepaald worden. Tot nu toe is er slechts één studie
gepubliceerd over het risico van expansie van een intermediaire repeat tot een
pathologische lengte. Deze risicoschattingen zijn zeer beperkt door de kleine
studiepopulatie en het ontbreken van gegevens over de invloed van CAG-lengte op
de repeatinstabiliteit. Gezien deze beperkingen zijn de huidige getallen niet
bruikbaar in de klinische praktijk. De voorgenomen studie is de eerste die
CAG-specifieke frequenties op zal leveren over expansie van een intermediaire
repeat tot pathologische lengte.

In Nederland is er een hoge achtergrondfrequentie van dragers van een
intermediare CAG-repeat in het HTT-gen. Het toevoegen van deze populatie aan de
Canadese groep zou een aanzienlijke uitbreiding van het aantal deelnemers aan
het onderzoek betekenen.

Het includeren van deelnemers uit Nederland voor een Canadees onderzoek dat
gericht is op het vaststellen van de frequentie van intergenerationele
CAG-veranderingen voor individuen met een intermediaire repeat (27-35 CAGs) in
het HD-gen. Dit geeft een beter begrip van de evolutie van HD-chromosomen en
het ontstaan van nieuwe HD-mutaties.

Observationele studie.

Deelname aan deze studie brengt geen risico's met zich mee. Sommige deelnemers
kunnen zich ongemakkelijk voelen bij het produceren van het spermamonster. Een
vragenlijst zal worden ingevuld.