Koppelingsonderzoek in families met aorta aneurysma

Aneurysma's van de aorta (AA) zijn de belangrijkste ziektes van de aorta. Ze
leiden tot veel morbiditeit en mortaliteit als ze barsten. Het AA wordt gezien
als een complexe ziekte, waarbij zowel genetische als omgevingsfactoren een rol
spelen in de ontwikkeling. Echter, er zijn families waarbij het AA wordt
overgeerfd volgens een mendeliaans patroon. Het identificeren van het
genetische defect in deze families zal enorm bijdragen aan het vergroten van
onze kennis van het ontstaan van het AA. Ook zal het voor grote waarde zijn
voor de familieleden. Met minimale belasting kunnen ze dan onderzocht worden op
het hebben van de genetische predispositie. Daaropvolgend kunnen ze ofwel
gerust gesteld worden, of in een goed opgezet surveillance programma belanden
(zie omschrijving belasting en risico).

Het doel van het onderzoek is het identificeren van de genen die betrokken zijn
bij de ontwikkeling van het AA. Dit wordt bereikt door karakterizatie van grote
AA families, waarbij een stamboom gemaakt zal worden, aanvullend diagnostisch
onderzoek zal worden verricht, koppelingsonderzoek zal worden uitgevoerd, en
eventuele kandidaatgenen zullen worden gesequenced.

Patienten:
De behandelend arts zal allereerst een potentiele proefpersoon (AA ptn met in
de familie 3 of meer AA cases) de patienteninformatie geven en om toestemming
vragen om zijn-haar contactgegevens te verstrekken aan de onderzoeker.
Vervolgens zal de onderzoeker de potentiele proefpersoon uitnodigen voor een
gesprek, en hierin uitleg geven en om informed consent vragen. Vervolgens wordt
een initiele stamboom gemaakt, samen met proefpersoon (index patient). Hij-zij
zal patienteninformatie meekrijgen om dit aan familieleden te geven, en
gevraagd wordt of zij vervolgens contact opnemen met de onderzoeker, mits ze
geinteresseerd zijn in deelname. Dan zal er een afspraak met de familieleden
worden gemaakt waarin uitleg wordt gegeven en eventueel informed consent
verkregen zal worden. Familieleden bij wie het niet bekend is of ze een AA
hebben zullen worden terugverwezen naar het ziekenhuis van de index patient;
het erasmus MC (voor echocardiogram bij TAA) of het Antonius ziekenhuis (voor
buik echografie bij AAA). Met deze informatie wordt de stamboom definitief
gemaakt.

Methoden
Bloed wordt afgenomen van alle familie leden met IC, DNA wordt geisoleerd.
Illumina's SNP-based linkage panel V, met 6056 SNPs zal worden gebruikt voor
koppelingsonderzoek met een "affected-only" benadering. Parametrische en
niet-parametrische analyse zal uitgevoerd worden in Merlin en Simwalk.
Haplotypes van Lodscores > 2 zullen met Cyrillic worden gemaakt om te kijken
aangedane familielden hetzelfde haplotype hebben. De grenzen van het locus
zullen worden bepaald, en kandidaatgenen zullen op basis van pathofysiologische
kennis aangewezen worden. Ze worden vervolgens gesequenced.

Lichamleijke belasting en risico zijn minimaal (Bloedafname en evt
diagnostische test). Identificatie van het causale gen in de AA families zal
van grote waarde zijn voor de AA families. Met minimale belasting kunnen ze dan
gescreened worden op het hebben van de genetische predispositie. Dan kunnen ze
ofwel gerustgesteld worden, ofwel in een goed opgezet surveillance programma
belanden. Dit is uiteraard afhankelijk van de leeftijd, bij jonge familieleden
zal jaarlijkse controle waarschijnlijk niet direct nodig zijn. Maar dit is ook
weer afhankelijk van de geschiedenis van AAs in de familie; op welke leeftijd
zijn AAs ontdekt, en geruptureerd? Het is dus van tevoren onmogelijk om te
beschrijven hoe het *individuele screenings-programma* eruit gaat zien. De
specialist zal op basis van de beschikbare informatie van de familie een zo
goed mogelijk vervolgschema opstellen. Hier een voorbeeld:
Na het vaststellen van de predispositie voor het ontwikkelen van een AA zal de
patiënt jaarlijks worden uitgenodigd voor beeldvormend onderzoek Als er na 5
jaar geen verandering is opgetreden in diameter van de aorta, kan in
samenspraak met de patiënt besloten worden de intervallen tussen de onderzoeken
te verlengen. Indien er wel verwijding optreedt van de aorta kan besloten
worden de intervallen tussen de onderzoeken te verkorten. Indien operatief
ingrijpen gewenst is, op basis van diameter of groei van een aneurysma, kan
hiernaar worden gehandeld.
Weten dat men drager is van het risico allel, of te weten komen dat men een AA
heeft, zal psychologische en medische consequenties hebben. Dit zal worden
benadrukt tijdens het consult met de onderzoeker, voordat er IC wordt gevraagd
(waarin de proefpersoon kan aangeven of hij/zij wel/niet wil weten of hij/zij
drager is van het risicoallel). Bovendien kunnen er tijdens het beeldvormend
onderzoek per toeval andere afwijkingen ontdekt worden. De kennis hiervan kan
ook psychologische en medische consequenties hebben. De patient wordt hierover
geinformeerd, en er wordt gevraagd of hij/zij wil weten of er andere
afwijkingen zijn. Indien niet, dat kan de proefpersoon niet meedoen aan de
studie.