Verbeterde risicoschatting bij erfelijk borstkanker

Genetische factoren vormen een belangrijke risicofactor voor het ontstaan van
borstkanker, maar slechts een minderheid daarvan is momenteel in kaart
gebracht. Van een twintigtal genen is bekend dat zij het risico op borstkanker
kunnen beïnvloeden; samen verklaren zij ongeveer 30% van het familiaire risico.
Vrouwen met een erfelijke belasting voor borstkanker kunnen zich daarover laten
voorlichten bij de klinisch geneticus. In 10-15% van de families wordt daarbij
een mutatie in het BRCA1 of BRCA2 gen vastgesteld. Daarnaast wordt er in een
vergelijkbaar percentage een variatie in beide genen aangetroffen waarvan de
klinische relevantie onduidelijk is. Dit betekent dat in het overgrote deel van
deze groep patiënten de risicoschatting uitsluitend gebeurd op basis van de
familiegeschiedenis. De rol van andere bekende genen bij het bepalen van het
borstkanker risico in deze families is momenteel onduidelijk. Daarnaast is het
niet duidelijk of en hoe verschillende genen met elkaar interacteren om het
risico op borstkanker te bepalen.

Hoofd- en lange termijndoel van het onderzoek is de verfijning van de relatie
tussen genoom-brede genetische variatie en het risico op het ontwikkelen van
borstkanker, in de context van een familie anamnese. Met behulp daarvan kan de
individuele risico-schatting voor het optreden van borstkanker binnen deze
families te verbeterd worden.
Nieuwe, d.w.z. nog onbekende genen vormen een verdere completering van het
genetische multifactoriële model, terwijl een uitgebreide karakterisering van
alle bekende genen in een groot aantal families het mogelijk maakt te
onderzoeken hoe interacties tussen genen familiaire clustering van borstkanker
kunnen veroorzaken. Uiteindelijk zal dit leiden tot een verfijning van de
gendiagnostiek en een verbeterde risicoschatting van personen uit deze families.

Er zal DNA, serum, en celmateriaal worden verzameld van 100 probanden uit
borstkanker families en 300-400 verwanten. Het DNA zal gebruikt worden voor het
karakteriseren van genetische variatie betrokken bij borstkanker. Het serum zal
worden opgeslagen en gebruikt worden voor proteomics analyses indien op dat
terrein biomarker analyses zinvol zijn. Uit de huid biopten zullen fibroblasten
worden gekweekt waarmee functionele analyses mogelijk zijn, zoals gen expressie
profilering, en cellulaire respons op genotoxische stress.

De gemeten genetische variatie, gen expressie en andere biologische parameters
worden geanalyseerd in het kader van de familaire belasting van borstkanker.
Dat maakt het mogelijk te onderzoeken of er sprake is van co-segregatie van
aandoening en gen-variant in de familie, maar ook, via een *genetical genomics*
of verschillende andere gemeten parameters een erfelijke component hebben. Deze
benadering kan in de voorgestelde onderzoekspopulatie leiden tot de
identificatie van nieuwe genetische factoren.

In het kader van het onderzoek zullen de volgende biomaterialen van de
deelnemers worden verzameld en opgeslagen:
1. DNA uit bloed
2. Serum
3. Huid biopt
Het medisch risico dat hiermee geassocieerd is, is gering. Deelnemers zal
gevraagd worden op bezoek te komen op de poli van de Klinische Genetica in
Leiden. Voor de proband betekent dit een extra bezoek (na bedenktijd); voor
haar familieleden zal dit een eenmalig bezoek zijn. Bij dit bezoek zal geen
lichamelijk onderzoek worden verricht.
Daarnaast zal toestemming worden gevraagd voor het opvragen van medische
gegevens omtrent de tumor-diagnose en het in paraffine ingebedde tumorweefsel.
Na afname van bloed en huidbiopt zal er geen contact meer met adviesvrager
plaatsvinden, behalve indien het onderzoek leidt tot nieuwe inzichten die van
belang zijn voor de patiënt die bij de klinisch geneticus onder behandeling
was.