Een fase 3, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, geblindeerde, multicenter studie van de inductie en handhaving van de klinische respons en remissie door MLN0002 bij patienten met matige tot ernstige ulceratieve colitis.

Inclusiecriteria
1. Leeftijd 18 tot 80 jaar
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënten die in staat zijn om vrijwillig geïnformeerde toestemming te geven
3. Vrouwelijke patiënten die:
* zich in de post-menopauzale levensfase bevinden sinds minstens 1 jaar voorafgaand aan het screeningbezoek, OF
* gesteriliseerd zijn, OF
* als ze zich in de vruchtbare levensfase bevinden, ermee akkoord gaan om tegelijkertijd 2 effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf vier weken vóór de toediening van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel tot en met 6 maanden na toediening van de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel, OF ermee akkoord gaan om zich volledig te onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap.
Mannelijke patiënten, zelfs als ze chirurgisch gesteriliseerd zijn (d.w.z. na vasectomie), die:
* ermee akkoord gaan om doeltreffende barrière-anticonceptiva te gebruiken tijdens de volledige duur van de studiebehandeling tot en met 6 maanden na toediening van de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel, OF
* ermee akkoord gaan om zich volledig te onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap.
4. Diagnose van ulceratieve colitis die ten minste 6 maanden vóór de inschrijving is vastgesteld aan de hand van klinisch en endoscopisch bewijs en is bevestigd door een histopathologisch verslag.
5. Matige tot ernstige acute ulceratieve colitis zoals bepaald door een Mayo-score van 6 tot 12 met een endoscopische subscore *2 binnen 7 dagen voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel
6. Bewijs van ulceratieve colitis die zich proximaal uitstrekt naar het rectum (*15 cm colon aangetast)
7. Patiënten met extensieve colitis of pancolitis die reeds >8 jaar duurt of linker colitis die >12 jaar duurt, moeten gedocumenteerd bewijs hebben dat er een controlecolonoscopie is uitgevoerd binnen 12 maanden voorafgaand aan het initiële screeningbezoek (kan worden uitgevoerd tijdens de screening).
8. Patiënten met een familiale voorgeschiedenis van colorectale kanker, persoonlijke voorgeschiedenis van een verhoogd risico op colorectale kanker, >50 jaar oud zijn of een andere bekende risicofactor hebben, moeten tot op dat ogenblik regelmatig gecontroleerd zijn voor colorectale kanker (kan worden uitgevoerd tijdens de screening)
9. Gedurende de voorgaande 5 jaar onvoldoende respons, verlies van respons of intolerantie voor ten minste een van de volgende middelen hebben vertoond, zoals hieronder gedefinieerd:
* Corticosteroïden
o Tekenen en symptomen van een persistente actieve ziekte ondanks een voorgeschiedenis van een inductiekuur van ten minste 4 weken die een dosis omvatte die equivalent is aan 30 mg orale prednison per dag gedurende 2 weken of intraveneus gedurende 1 week, OF
o Twee mislukte pogingen om de dosis corticosteroïden af te bouwen tot lager dan een dosis die equivalent is aan 10 mg orale prednison per dag, OF
o Voorgeschiedenis van intolerantie voor corticosteroïden (inclusief, maar niet beperkt tot, syndroom van Cushing, osteopenie/osteoporose, hyperglycemie, insomnia, infectie)
* Immunomodulatoren
o Tekenen en symptomen van een persistente actieve ziekte ondanks een voorgeschiedenis van ten minste één 8 weken durende kuur met orale azathioprine (*1,5 mg/kg) of 6-mercaptopurine mg/kg (*0,75 mg/kg), OF
o Voorgeschiedenis van intolerantie voor ten minste één immunomodulator (inclusief, maar niet beperkt tot, misselijkheid/braken, buikpijn, pancreatitis, LFT-abnormaliteiten, lymfopenie, TPMT genetische mutatie, infectie)
* TNF*-antagonisten
o Tekenen en symptomen van een persistente actieve ziekte ondanks een voorgeschiedenis van ten minste één 4 weken durende kuur met infliximab 5 mg/kg IV, 2 doses met een interval van ten minste 2 weken, OF
o Terugkeer van symptomen tijdens de onderhoudsdosis na een klinische respons (stopzetting ondanks een klinische respons komt niet in aanmerking), OF
o Voorgeschiedenis van intolerantie voor infliximab (inclusief, maar niet beperkt tot, infusiegerelateerde reactie, demyelinatie, congestief hartfalen, infectie)
10. Kan een therapeutische dosis krijgen van de volgende geneesmiddelen:
a. Orale 5-ASA verbindingen op voorwaarde dat de dosis stabiel is gehouden gedurende de 2 weken onmiddellijk voorafgaand aan de deelname
b. Behandeling met orale corticosteroïden (prednison in een stabiele dosis * 30 mg/dag, of een equivalent steroïde) op voorwaarde dat de dosis stabiel is gehouden gedurende de 4 weken onmiddellijk voorafgaand aan de deelname als de corticosteroïden net zijn geïnitieerd, of gedurende de 2 weken onmiddellijk voorafgaand aan de deelname als de corticosteroïden zijn afgebouwd
c. Probiotica (bv. Culturelle, Saccharomyces boulardii) op voorwaarde dat de dosis stabiel is gehouden gedurende 2 weken onmiddellijk voorafgaand aan de deelname
d. Antidiarrhoica (bv. loperamide, difenoxylaat met atropine) voor de controle van chronische diarree
e. Azathioprine of 6-mercaptopurine op voorwaarde dat de dosis stabiel is gehouden gedurende 8 weken onmiddellijk voorafgaand aan de deelname

Exclusiecriteria
Gastrointestinale exclusiecriteria
1. Bewijs van abdominaal abces of toxisch megacolon bij het initiële screeningbezoek
2. Extensieve colonresectie, subtotale of totale colectomie
3. Ileostomie, colostomie, of bekende vaste symptomatische stenose van de darm
4. Binnen 30 dagen voorafgaand aan de inschrijving een van de volgende behandelingen ondergaan hebben voor een onderliggende ziekte:
a. Andere niet-biologische behandelingen (bv. cyclosporine, thalidomide) dan die toegelaten in het volledige protocol
b. Een niet-biologische onderzoeksbehandeling
c. Een goedgekeurde niet-biologische behandeling in een onderzoeksprotocol
5. Binnen 90 dagen voorafgaand aan de inschrijving een van de volgende geneesmiddelen hebben genomen:
a. Infliximab
b. Andere onderzoeksgerelateerde of goedgekeurde biologische middelen
6. Elke blootstelling in het verleden aan natalizumab of rituximab
7. Gebruik van een topische (rectale) behandeling met 5-ASA of corticosteroïde klysma*s/zetpillen binnen 2 weken voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel
8. Bewijs van of behandeling van een infectie met C. difficile binnen 60 dagen of ander darmpathogeen binnen 30 dagen voorafgaand aan de inschrijving
9. Noodzaak, op dit ogenblik of in de toekomst, voor een chirurgische interventie voor UC tijdens de studie
10. Voorgeschiedenis of bewijs van adenomateuze colonpoliepen die niet zijn verwijderd
11. Voorgeschiedenis of bewijs van dysplasia van het colonslijmvlies
12. Diagnose van colitis van Crohn of onbepaalde colitis;Exclusiecriteria wegens infectieziekte
1. Chronische hepatitis B of C infectie
2. Actieve of latente tuberculose, ongeacht de behandelingsvoorgeschiedenis, zoals aangetoond door een van de volgende punten:
a. Voorgeschiedenis van tuberculose
b. Een positieve diagnostische tuberculose (TB) test binnen een maand voorafgaand aan de inschrijving gedefinieerd als:
i. een positieve QuantiFERON®-test of 2 opeenvolgende onbepaalde QuantiFERON®-tests OF
ii. een tuberculine huidtestreactie *10 mm (*5 mm bij patiënten die het equivalent toegediend krijgen van >15 mg/dag prednison).
c. Röntgenopname van de thorax binnen 3 maanden voorafgaand aan de inschrijving waarbij actieve of latente longtuberculose niet kan worden uitgesloten
3. Elke geïdentificeerde congenitale of verworven immunodeficiëntie (bv. algemene variabele immunodeficiëntie, humaan immunodeficiëntievirus [HIV] infectie, orgaantransplantatie)
4. Elke levende vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van het influenzavaccin
5. Klinisch significante extra-intestinale infectie (bv. pneumonie, pyelonefritis) binnen 30 dagen voorafgaand aan de inschrijving;Algemene exclusiecriteria
1. Eerdere blootstelling aan MLN0002
2. Vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven of een positieve serumzwangerschapstest hebben tijdens de screeningperiode of een positieve urinezwangerschapstest op Dag 1 voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
3. Elke instabiele of ongecontroleerde cardiovasculaire, pulmonale, hepatische, renale, gastrointestinale, genito-urinaire, hematologische, stollingsgerelateerde, immunologische, endocriene/metabolische of andere medische aandoening die de studieresultaten volgens de onderzoeker kan beïnvloeden of de veiligheid van de patiënt in het gedrang kan brengen
4. Een chirurgische procedure hebben ondergaan waarbij algemene anesthesie vereist was binnen 30 dagen voorafgaand aan de inschrijving of van plan zijn om een zware chirurgische ingreep te ondergaan tijdens de studieperiode
5. Een voorgeschiedenis van een kwaadaardige tumor, met uitzondering van de volgende: (a) adequaat behandelde niet-metastatische basaalcel-huidkanker; (b) elk ander type niet-melanoom huidkanker die adequaat is behandeld en niet is teruggekeerd gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan de inschrijving; en (c) adequaat in situ behandelde baarmoederhalskanker die niet is teruggekeerd gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan de inschrijving
6. Voorgeschiedenis van ernstige neurologische aandoeningen, waaronder beroerte, multiple sclerose, hersentumor of neurodegeneratieve aandoeningen
7. Positieve PML-checklist voor subjectieve symptomen vóór de toediening van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel
8. Een van de volgende afwijkende laboratoriummetingen tijdens de screeningperiode:
a. Hemoglobinegehalte <8 g/dl
b. WBC-telling <3 x 109/l
c. Lymfocytentelling <0,5 x 109/l
d. Bloedplaatjestelling <100 x 109/l of >1200 x 109/l
e. Alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) > 3 x de bovengrens van normaal (ULN)
f. Alkalinefosfatase >3 x ULN
g. Serumcreatinine >2 x ULN
9. Huidige of recente voorgeschiedenis (binnen één jaar voorafgaand aan de inschrijving) van alcoholverslaving of druggebruik
10. Actieve psychiatrische problemen die de naleving van de studieprocedures volgens de onderzoeker kunnen beïnvloeden
11. Onvermogen om alle studiebezoeken af te leggen of zich te houden aan de studieprocedures