Effect van procalcitonine gestuurde besluitvorming op de duur van antibiotische behandeling bij neonaten die kort na de geboorte verdacht worden van sepsis: een multicenter prospectieve gerandomiseerde interventie studie

Neonatale infecties zijn een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit
op de neonatale leeftijd. Op basis van lichamelijk onderzoek en klinische
parameters is infectie moeilijk vast te stellen, omdat symptomen vaak
aspecifiek zijn en zelfs kunnen ontbreken als de neonaat geinfecteerd is
geraakt vlak voor de geboorte. De huidige laboratoriumtesten hebben een lage
positieve en negatieve voorspellende waarde. Een relatief nieuwe marker in het
bloed voor infecties is procalcitonine (PCT). Er zijn diverse observationele
studies gedaan naar de waarde van PCT versus de conventionelere
infectieparameter, het CRP, bij neonatale infectie. Zowel de sensitiviteit als
de specificiteit van PCT zijn hoger in vergelijking met het CRP. Hierbij dient
aangetekend te worden dat bij het gebruik van PCT leeftijdsspecifieke
referentiewaarden in acht moeten worden genomen. De waarde van PCT als marker
voor bacteriele infectie bij neonaten wordt namelijk gecompliceerd door een
fysiologische stijging van PCT gedurende de eerste levensdagen. Na een piek die
bereikt wordt na de eerste 18-30 uur daalt het PCT en normaliseert na 42-48 uur
en bereikt daarmee waarden die vergelijkbaar zijn met de normaalwaarden op de
volwassen leeftijd.

Op basis van gegevens van een pilot single center interventie studie in
Zwitserland naar de waarde van het bepalen van PCT is gebleken dat 1. het meten
van PCT uitvoerbaar is bij neonaten, 2. seriele PCT bepalingen de duur van
empirische antibiotica in a terme geboren en bijna a terme geboren neonaten met
verdenking infectie significant verkorten, 3. een leeftijdsafhankelijk
normogram met een maximale drempel waarde voor PCT van 10 ng/ml rationeel
lijkt, en 4. een multicenter studie nodig is om de betrouwbaarheid van een op
PCT gebaseerde interventie strategie te testen in een groter cohort.

Het verkorten van de duur van het toedienen van empirische intraveneuze
antibtiotica is van belang, omdat vanwege de grote "cost of error" (namelijk
grote kans op ernstig beloop infectie bij niet behandelen) neonaten anders
gedurende 7 dagen in het ziekenhuis opgenomen moeten worden om intraveneuze
antibiotica te krijgen. Het spreekt voor zich dat deze scheiding van moeder en
kind niet in het belang van beiden is zolang dat niet strikt noodzakelijk is.

1. Het verkleinen van het percentage neonaten dat vanwege een mogelijke of
onwaarschijnlijke infectie langer dan 48-72 uur behandeld wordt
2. De duur van de antibiotische therapie te verkorten.

Een multi-center, prospectieve, open, gerandomiseerde, gecontroleerde
interventiestudie waarbij op basis van een serieel gemeten PCT besloten wordt
tot het al dan niet staken van empirisch gestartte intraveneuze antibiotica. Op
basis van de gegevens van een pilotstudie bij 120 neonaten (60 neonaten in de
standaard groep, 60 neonaten in een PCT interventiegroep) is een nieuwe
poweranalyse gedaan. Om de vraagstellingen te kunnen beantwoorden is door de
statisticus berekend dat gezien de duur van hospitalisatie in deze studie (5,4
dagen) en een power assumptie van 80%, 400 neonaten nodig zijn.

Randomisatie:
Randomisatie tot de standaard therapiegroep (duur antibiotica gebaseerd op
beoordeling behandelend arts), dan wel PCT interventiegroep (duur antibiotica
afhankelijk van seriele bepaling van PCT) zal per centrum als blok plaatsvinden
door middel van het openen van een envelop met daarin de groep waarin het kind
geincludeerd zal worden.

Laboratorium bepalingen:
In de standaardgroep en PCT groep zullen op t = 0 uur (= start antibiotica), t
= 18-36 uur, t = 36-72 uur en 72-120 uur CRP en een volledig bloedbeeld bepaald
worden. In de PCT groep zal hier de bepaling van PCT aan toegevoegd worden en
zaler op t = 12 uur een extra PCT bepaling plaatsvinden.

Patienten worden op basis van risicofactoren, patient karakteristieken en
resultaten van conventionele laboratoriumbepalingen ingedeeld in 4 groepen: 1.
bewezen infectie, 2. infectie waarschijnlijk, 3. infectie mogelijk, 4. infectie
onwaarschijnlijk.
De duur van antibiotica in de standaard groep is gebaseerd op de beoordeling
van de behandelend arts. In groep 1 en 2 zullen antibiotica gegeven worden
gedurende 7-21 dagen, in groep 3 gedurende 3-7 dagen en in groep 4 voor 2-3
dagen. In de PCT groep zullen antibiotica bij neonaten in groep 3 en 4 gestaakt
worden als twee opeenvolgende PCT metingen binnen de normale range vallen.
Antibiotische therapie kan altijd gecontinueerd worden indien de behandelend
arts daar aanleiding toe ziet.

De duur van antibiotica in de standaard groep is gebaseerd op de beoordeling van de behandelend arts. In groep 1 en 2 zullen antibiotica gegeven worden gedurende 7-21 dagen, in groep 3 gedurende 3-7 dagen en in groep 4 voor 2-3 dagen. In de PCT groep zullen antibiotica bij neonaten in groep 3 en 4 gestaakt worden als twee opeenvolgende PCT metingen binnen de normale range vallen (op zijn vroegst na 18-36 uur). Antibiotische therapie kan altijd gecontinueerd worden indien de behandelend arts daar aanleiding toe ziet.

Belasting is minimaal, omdat het slechts om 1 extra bloedafname via een
hielprik gaat in de interventie groep. Voor de andere bloedafnames en voor de
kinderen in de standaardgroep, betreft het alleen enkele druppels extra bloed
tijdens routine bloedafnames.

Risico wordt als laag ingeschat. Risico zou bestaan uit het onterecht staken
van de antibiotica en het daardoor alsnog ontwikkelen van een neonatale
infectie met de daarbij gepaard gaande morbiditeit en mortaliteit.
Kinderen worden ingedeeld in hoog en laagrisico kinderen (groep 1,2,3 en 4)
waarbij alleen bij laag risico kinderen op basis van PCT de antibiotica
gestaakt zullen worden. Daarnaast wordt een hoge maximale normaalwaarde voor
PCT aangehouden om extra veiligheid in te bouwen.
Op basis van de follow up gegevens uit de pilot studie bij 120 neonaten blijkt
dat er geen mortaliteit is opgetreden. Bij 2 kinderen is opnieuw gestart met
antibiotica. Bij 1 kind vanwege respiratoire insufficientie bij een neonaat
geboren na een zwangerschapsduur van 35 6/7 week met een beeld passend bij
surfactant tekort. Bij het andere kind vanwege een Ecoli in trachea aspiraat.