Een fase 3, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, geblindeerde, multicenter studie van de inductie en handhaving van de klinische respons en remissie door MLN0002 bij patiënten met matige tot ernstige ziekte van Crohn.

Inclusiecriteria
1. Leeftijd 18 tot 80 jaar
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënt die in staat is om vrijwillig geïnformeerde toestemming te geven
3. Vrouwelijke patiënten die:
* zich in de post-menopauzale levensfase bevinden sinds minsten 1 jaar voorafgaand aan het screeningbezoek, OF
* gesteriliseerd zijn, OF
* als ze zich in de vruchtbare levensfase bevinden, ermee akkoord gaan om tegelijkertijd 2 effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf vier weken voor de toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot en met 6 maanden na toediening van de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel, OF ermee akkoord gaan om zich volledig te onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap.
Mannelijke patiënten, zelfs als ze chirurgisch gesteriliseerd zijn (d.w.z. na vasectomie), die:
* ermee akkoord gaan om doeltreffende barrière-anticonceptiva te gebruiken tijdens de volledige duur van de studiebehandeling tot en met 6 maanden na toediening van de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel, OF
* ermee akkoord gaan om zich volledig te onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap.
4. Diagnose van de ziekte van Crohn die ten minste 6 maanden vóór de inschrijving aan de hand van klinisch en endoscopisch bewijs is vastgesteld en is bevestigd door een histopathologisch verslag. Gevallen van de ziekte van Crohn die ten minste 12 maanden voor de inschrijving zijn vastgesteld en waarvoor geen histopathologisch rapport beschikbaar is, zullen worden beschouwd op basis van het bewijs dat de diagnose ondersteunt en andere mogelijke diagnoses uitsluit, en moeten per geval en vóór de inschrijving met de sponsor worden besproken.
5. Matige tot ernstige actieve ziekte van Crohn zoals bepaald door een CDAI-score van 220 tot 480 binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en door 1 van de volgende kenmerken:
a. een CRP-gehalte >2,87 mg/l tijdens de screeningperiode OF
b. Ileocolonoscopie met fotografische documentatie van een minimum van 3 niet-anastomotische ulceraties (elk >0,5 cm diameter; afteuze ulceraties zijn niet voldoende) die consistent zijn met CD binnen 4 maanden voorafgaand aan de screening
6. CD betrokkenheid van ten minste het ileum en/of colon
7. Patiënten met extensieve colitis of pancolitis die reeds >8 jaar duurt of linker colitis die >12 jaar duurt, moeten gedocumenteerd bewijs hebben dat er een controlecolonoscopie is uitgevoerd binnen 12 maanden voorafgaand aan het initiële screeningbezoek (kan worden uitgevoerd tijdens de screening).
8. Patiënten met een familiale voorgeschiedenis van colorectale kanker, persoonlijke voorgeschiedenis van een verhoogd risico op colorectale kanker, >50 jaar oud zijn of een andere bekende risicofactor hebben moeten tot op dat ogenblik regelmatig gecontroleerd zijn voor colorectale kanker (kan worden uitgevoerd tijdens de screening)
9. Gedurende de voorgaande 5 jaar onvoldoende respons, verlies van respons of intolerantie voor ten minste een van de volgende middelen hebben vertoond, zoals hieronder gedefinieerd:
* Corticosteroïden
o Tekenen en symptomen van een persistente actieve ziekte ondanks een voorgeschiedenis van een ten minste één 4 weken durende inductiekuur die een dosis omvatte die equivalent is aan 30 mg orale prednison per dag gedurende 2 weken of intraveneus gedurende 1 week, OF
o Twee mislukte pogingen om de dosis corticosteroïden af te bouwen tot lager dan een dosis die equivalent is aan 10 mg orale prednison per dag tijdens twee afzonderlijke gelegenheden, OF
o Voorgeschiedenis van intolerantie voor corticosteroïden (inclusief, maar niet beperkt tot, syndroom van Cushing, osteopenie/osteoporose, hyperglycemie, insomnia, infectie)
* Immunomodulatoren
o Tekenen en symptomen van een persistente actieve ziekte ondanks een voorgeschiedenis van ten minste één 8 weken durende kuur met orale azathioprine (*1,5 mg/kg) of 6-mercaptopurine mg/kg (*0,75 mg/kg), OF
o Tekenen en symptomen van een persistente actieve ziekte ondanks een voorgeschiedenis van te minste één 8 weken durende kuur met methotrexaat (*12,5 mg/week) OF
o Voorgeschiedenis van intolerantie voor ten minste één immunomodulator (inclusief, maar niet beperkt tot, misselijkheid/braken, buikpijn, pancreatitis, LFT-abnormaliteiten, lymfopenie, TPMT genetische mutatie, infectie)
* TNFalfa-antagonisten
o Tekenen en symptomen van een persistente actieve ziekte ondanks een voorgeschiedenis van te minste één 4 weken durende kuur met een van de volgende middelen:
* Infliximab: 5 mg/kg IV, 2 doses met een interval van minstens 2 weken
* Adalimumab: één SC dosis van 80 mg gevolgd door één dosis van 40 mg met een interval van minstens 2 weken
* Certolizumab pegol: 400 mg SC, 2 doses met een interval van minstens 2 weken OF
o Terugkeer van symptomen tijdens de geplande onderhoudsdosis na een klinische respons (stopzetting ondanks een klinische respons komt niet in aanmerking), OF
o Voorgeschiedenis van intolerantie voor ten minste een TNF-antagonist (inclusief, maar niet beperkt tot, infusiegerelateerde reactie, demyelinatie, congestief hartfalen, infectie)
10. Kan een therapeutische dosis krijgen van de volgende geneesmiddelen:
a. Orale 5-ASA verbindingen op voorwaarde dat de dosis stabiel is gehouden gedurende de 2 weken onmiddellijk voorafgaand aan de deelname
b. Behandeling met orale corticosteroïden (prednison in een stabiele dosis kleiner of gelijk aan 30 mg/dag, budesonide in een stabiele dosis kleiner of gelijk aan 9 mg/dag of een equivalent steroïde) op voorwaarde dat de dosis stabiel is gehouden gedurende 4 weken onmiddellijk voorafgaand aan de deelname als corticosteroïden net zijn geïnitieerd, of gedurende 2 weken onmiddellijk voorafgaand aan de deelname als corticosteroïden zijn afgebouwd
c. Probiotica (bv. Culturelle, Saccharomyces boulardii) op voorwaarde dat de dosis stabiel werd gehouden gedurende 2 weken onmiddellijk voorafgaand aan de deelname
d. Antidiarrhoica (bv. loperamide, difenoxylaat met atropine) voor de controle van chronische diarree
e. Azathioprine of 6-mercaptopurine op voorwaarde dat de dosis stabiel is gehouden gedurende 8 weken onmiddellijk voorafgaand aan de deelname
f. Methotrexaat op voorwaarde dat de dosis stabiel is gehouden gedurende 8 weken onmiddellijk voorafgaand aan de deelname
g. Antibiotica gebruikt voor de behandeling van CD (d.w.z. ciprofloxacine, metronidazole) op voorwaarde dat de dosis stabiel is gehouden gedurende 2 weken onmiddellijk voorafgaand aan de deelname

Gastrointestinale exclusiecriteria
1. Bewijs van abdominaal abces bij het initiële screeningbezoek
2. Extensieve colonresectie, subtotale of totale colectomie
3. Voorgeschiedenis van > 3 kleine darmresecties of diagnose van korte darm-syndroom
4. Sondevoeding, diëten met een vastgestelde formule of parenterale voeding hebben gekregen binnen 21 dagen voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel
5. Ileostomie, colostomie, of bekende vaste symptomatische stenose van de darm
6. Binnen 30 dagen voorafgaand aan de inschrijving een van de volgende behandelingen ondergaan hebben voor een onderliggende ziekte:
a. Andere niet-biologische behandelingen (bv. cyclosporine, thalidomide) dan die toegelaten in het protocol
b. Een niet-biologische onderzoeksbehandeling
c. Een goedgekeurde niet-biologische behandeling in een onderzoeksprotocol
7. Binnen 90 dagen voorafgaand aan de inschrijving een van de volgende geneesmiddelen hebben genomen:
a. Infliximab, adalimumab of certolizumab pegol
b. Andere onderzoeksgerelateerde of goedgekeurde biologische middelen
8. Elke blootstelling in het verleden aan natalizumab of rituximab
9. Gebruik van een topische (rectale) behandeling met 5-ASA of corticosteroïde klysma*s/zetpillen binnen 2 weken voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel
10. Bewijs van of behandeling van een infectie met C. difficile binnen 60 dagen of ander darmpathogeen binnen 30 dagen voorafgaand aan de inschrijving
11. Noodzaak, op dit ogenblik of in de toekomst, aan een chirurgische interventie voor CD tijdens de studie
12. Voorgeschiedenis of bewijs van adenomateuze colonpoliepen die niet zijn verwijderd
13. Voorgeschiedenis of bewijs van dysplasie van het colonslijmvlies
14. Diagnose van ulceratieve colitis of onbepaalde colitis
Exclusiecriteria wegens infectieziekte
1. Chronische hepatitis B of C infectie
2. Actieve of latente tuberculose, ongeacht de behandelingsvoorgeschiedenis, zoals aangetoond door een van de volgende punten:
a. Voorgeschiedenis van tuberculose
b. Een positieve diagnostische tuberculose (TB) test binnen een maand voorafgaand aan de inschrijving gedefinieerd als:
i. een positieve QuantiFERON-test of 2 opeenvolgende onbepaalde QuantiFERON-tests OF
ii. een tuberculine huidtestreactie groter of gelijk aan 10 mm (groter of gelijk aan 5 mm bij patiënten die het equivalent toegediend krijgen van >15 mg/dag prednison).
c. Röntgenopname van de thorax binnen 3 maanden voorafgaand aan de inschrijving waarbij actieve of latente longtuberculose niet kan worden uitgesloten
3. Elke geïdentificeerde congenitale of verworven immunodeficiëntie (bv. algemene variabele immunodeficiëntie, humaan immunodeficiëntievirus [HIV] infectie, orgaantransplantatie)
4. Elke levende vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van het influenzavaccin
5. Klinisch significante extra-intestinale infectie (bv. pneumonie, pyelonefritis) binnen 30 dagen voorafgaand aan het initiële screeningbezoek
Algemene exclusiecriteria
1. Eerdere blootstelling aan MLN0002
2. Vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven of een positieve serumzwangerschapstest hebben tijdens de screeningperiode of een positieve urinezwangerschapstest op Dag 1 voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
3. Elke instabiele of ongecontroleerde cardiovasculaire, pulmonale, hepatische, renale, gastrointestinale, genito-urinaire, hematologische, stollingsgerelateerde, immunologische, endocriene/metabolische of andere medische aandoening die de studieresultaten volgens de onderzoeker kan beïnvloeden of de veiligheid van de patiënt in het gedrang kan brengen
4. Een chirurgische procedure hebben ondergaan waarbij algemene anesthesie vereist was binnen 30 dagen voorafgaand aan de inschrijving of van plan zijn om een zware chirurgische ingreep te ondergaan tijdens de studieperiode
5. Een voorgeschiedenis van een kwaadaardige tumor, met uitzondering van de volgende: (a) adequaat behandelde niet-metastatische basaalcel-huidkanker; (b) elk ander type niet-melanoom huidkanker die adequaat is behandeld en niet is teruggekeerd gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan de inschrijving; en (c) adequaat in situ behandelde baarmoederhalskanker die niet is teruggekeerd gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan de inschrijving
6. Voorgeschiedenis van ernstige neurologische aandoeningen, waaronder beroerte, multiple sclerose, hersentumor of neurodegeneratieve aandoeningen
7. Positieve PML-checklist voor subjectieve symptomen vóór de toediening van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel
8. Een van de volgende afwijkende laboratoriummetingen tijdens de screeningperiode:
a. Hemoglobinegehalte < 8 g/dl
b. WBC-telling <3 x 10 tot de macht 9/l
c. Lymfocytentelling < 0,5 x 10 tot de macht 9/l
d. Bloedplaatjestelling <100 x 10 tot de macht 9/l of >1200 x 10 tot de macht 9/l
e. Alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) >3 x de bovengrens van normaal (ULN)
f. Alkalinefosfatase >3 x ULN
g. Serumcreatinine >2 x ULN
9. Huidige of recente voorgeschiedenis (binnen één jaar voorafgaand aan de inschrijving) van alcoholverslaving of druggebruik
10. Actieve psychiatrische problemen die de naleving van de studieprocedures volgens de onderzoeker kunnen beïnvloeden
11. Onvermogen om alle studiebezoeken af te leggen of zich te houden aan de studieprocedures