De farmacokinetiek van twee generieke combinatiepreparaten van lopinavir/ritonavir voor HIV geinfecteerde kinderen: een pilot onderzoek van Lopimune vs. het geregistreerde product.

Highly Active Anti-Retroviral Therapy (HAART) heeft geresulteerd in een
belangrijke verlaging van de morbiditeit en mortaliteit van van HIV
geinfecteerde volwassenen en kinderen. HIV mortaliteit in kinderen is sinds de
introductie van proteaseremmer bevattende therapie met 70% gedaald.
Belangrijke factoren in de behandeling van kinderen zijn de beschikbaarheid van
farmacokinetische informatie voor geschikte doseringen en de beschikbaarheid
van geschikte formuleringen voor kinderen.
De *Guidelines for the use of antiretroviral agents in Pediatric HIV infection*
raden aan te starten met 2 Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTIs)
in combinatie met een Non Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor (NNRTI) of
een Protease Inhibitor (PI) in niet voorbehandelde kinderen. Het aangeraden
regime met een proteaseremmer bestaat uit 2 NRTIs met lopinavir/ritonavir. De
World Health Organization adviseert om in ontwikkelingslanden de groep
proteaseremmers te reserveren voor tweedelijns therapie. Dit is o.a. omdat er
behalve voor nelfinavir en lopinavir/ritonavir geen geschikte toedieningsvormen
bestaan of omdat er geen informatie beschikbaar is over een goede dosering voor
andere met ritonavir gebooste proteaseremmers. In 2005 is er een tablet of de
markt gekomen die niet in de koelkast (in tegenstelling tot de drank) bewaard
hoeft te worden, maar deze tabletten kunnen niet worden verdeeld in kleinere
stukjes en ook zijn deze tabletten niet bestudeerd in kinderen. Ondanks dit
alles blijft lopinavir/ritonavir de proteaseremmer van voorkeur.

Een ander probleem zijn de kosten van antrietrovirale therapie in
ontwikkelingslanden. Gelukkig is daar de laatste jaren steeds meer aandacht
voor gekomen. Generieke fabrikanten mogen nu (combinatie)prepraten produceren
zonder tegen patentclaims op te lopen.

Cipla Pharmaceuticals is een generieke fabrikant in India die Triomune Baby
(stavudine (6mg), lamivudine (30mg) en nevirapine (50mg)) en Triomune Junior
(stavudine (12mg), lamivudine (60mg) en nevirapine (100mg)). Deze producten
zijn recentelijk goedgejeurd door de FDA en worden nu gebruikt al eerstelijns
therapie bij kinderen in ontwikkelingslanden, (FDC-Ped, Protocol ID UMCN-AKF
04.04). Cipla heeft nu twee combinatiepreparaten ontwikkeld met
lopinavir/ritonavir voor de tweedelijnsbehandeling bij kinderen Lopimune
granules en Lopimune tabletten. Deze bevatten 100mg lopinavir en 25mg
ritonavir.

De farmacokinetiek en dosering van de twee Lopimune formuleringen zal worden
onderzocht in een groot farmacokinetisch onderzoek in HIV-geinfecteerde
kinderen in Zambia (see www.EDCTP.org). Voordat dit onderzoek zal starten is
informatie nodig over de absorptie van de twee werkzame stoffen uit de nieuw
ontwikkelde Lopminue producten. Cipla zal zelf een formeel
bioequivalentie-onderzoek uitvoeren wat nodig voor de registratie van de
producten als voor de criteria van de WHO.

Wij denken dat het zinvol is om additionele informatie te hebben van de
farmacokinetiek van deze middelen. Ten eerste omdat het meer dan 6 tot 12
maanden kan duren voor de informatie can de fabrikant bekend wordt. Ten tweede
lijkt het verstandig om informatie te hebben onafhankelijk van de fabrikant. Op
deze manier kan de klinische studie in Zambia eerder van start en hierdoor
kunnen meer kinderen eerder van dit combinatieproduct profiteren.

Vervolgonderzoek:
In het hoofdonderzoek hebben we granules vergeleken met de Kaletra volwassen
tabletten. De biobeschikbaarheid van de granules was echter veel lager
vergeleken met de tabletten. Mogelijk lijken de granules meer op de Kaletra
drank wat farmacokinetiek betreft en heeft voedsel een effect op de opname. Om
te kunnen beoordelen of de granules gebruikt kunnen worden in een onderzoek bij
kinderen willen we de granules vergelijken met de Kaletra drank. De drank en de
granules worden in het vervolgonderzoek ingenomen met voedsel. Om na te gaan of
voedsel invloed heeft op de opname van de granules in het lichaam willen we dit
vervolgonderzoek uitvoeren bij proefpersonen die ook aan het hoofdonderzoek
hebben deelgenomen.

Primair:
Bekijken van het farmacokinetisch profiel van de 2 Lopimune formuleringen
(granules en tabletten) na een 1-malige dosis in HIV-negatieve, gezonde
personen en dit te vergelijken met het merkpreparaat


Secundair:
Evalueren van de veiligheid van een 1-malige dosis van de generieke producten
en dit te vergelijken met het merkpreparaat

3 fase, single-dose, open-label, vergelijkend, single-center, fase-I onderzoek
in 12 HIV-negatieve personen

Proefpersonen gerandomiseerd over volgende volgorden

ABC; ACB; BCA; BAC; CAB; CBA

A = Kaletra tabletten
B = Lopimune granules
C = Lopimune tabletten

Doseringen naar normale doseringen lopinavir/ritonavir
400/100mg, dus 2 tabletten Kaletra, 4 sachets Lopimune en 4 tabletten Lopimune

Drie weken: 3 eenmalige doses met 1 week wash-out

Vervolgonderzoek (bij 5 proefpersonen)
DE; ED
D = Kaletra drank, met eten
E = Lopimune granules, met eten

Doseringen naar normale doseringen lopinavir/ritonavir
400/100mg, dus 4 sachets Lopimune en 5 mL drank (80/20 mg)

9 dagen: 2 eenmalige doses met 1 week wash-out

Voor het bepalen van de plasmaconcentraties zullen bloedmonsters van 5 ml worden genomen om de tijdstippen: 0 (predose), 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 24 en 32 uur na inname (11 monsters) op dag 1, 8 en 15. Proefpersonen zullen een veneuze catheter krijgen om het bloed af te nemen. Vervoglstudie: 2 PK studiedagen met hetzelfde sample schema.

Gezonde volwassen kunnen mogelijk last krijgen van bijwerkingen die verbonden
zijn aan de inname van de studiemedicatie. Deze personen zullen ook geen direct
belang hebben bij de uitkomsten van dit onderzoek. Als blijkt dat de
plasmaconcentraties van lopinavir na inname van de generieke formuleringen
gelijk zijn aan die van het merkpreparaat, kan het onderzoek in
HIV-geinfecteerde kinderen in Zambia van start. Deze kinderen zijn degene die
zullen profiteren van dit onderzoek.