FASE 2 STUDIE IN PATIENTEN MET GEMETASTASEERD NIERCELCARCINOOM MET LUTETIUM-177 GELABELED CHIMEER MONOKLONAAL ANTILICHAAM cG250 (177Lu-DOTA-cG250)

Niercelcarcinoom (RCC) is de meest voorkomende maligniteit welke in de nier
ontstaat. In de VS zullen in 2008 54000 mensen gediagnosticeerd worden met RCC
en 13000 mensen zullen aan deze ziekte komen te overlijden. Dertig procent van
de patienten met RCC heeft reeds metastasen bij presentatie. Van de overige
70%, welke behandeld wordt middels nefrectomie, ontwikkelt ongeveer 30-40% op
een later moment ook metastasen. RCC staat bekend als een maligniteit welke
niet reageert op chemo- of radiotherapie. Behandelingsstrategieen voor
gemetastaseerde ziekte bestaan uit immunotherapie met interferon-α of
interleukine-2. Echter, deze behandelingen hebben significante bijwerkingen en
respons op behandeling is met 5-20% laag. Recentelijk zijn de
angiogeneseremmers Sorafenib en Sunitinib geintroduceerd voor behandeling van
deze ziekte. En hoewel respons op behandeling hoog is (PR tot 30%), is tot op
heden geen patient genezen met deze behandeling en bijwerkingen zijn wederom
frequent en vaak ernstig van aard. Dus ondanks dat er vooruitgang is geboekt in
de behandeling van gemetastaseerd RCC is er nog steeds een behoeft aan een
effectievere en minder toxische behandeling.
Chimeer monoklonaal antilichaam (mAb) G250 (cG250) is een IgG1 mAb met een hoge
affiniteit (Ka= 4 x 109 M-1), reactief met het carbonic anhydrase IX, een
transmembraneus glycoproteine. Studies laten een vrijwel homogene expressie
(>90%) zien van G250-antigeen in heldercellig RCC (ccRCC), welke het meest
voorkomend histologisch subtype RCC is (80% vd gevallen). Expressie in normaal
weefsel is uitgebreid bestudeerd en is gelimiteerd gebleken tot de
gastro-intestinale mucosa (maag, ileum, proximaal en middelcolon) en
gastro-intestinaal gerelateerde structuren (intra- en extrahepatisch biliair
systeem en pancreas). Het chimeer G250 is geconstrueerd om multipele
administraties te garanderen, aangezien murine G250 bij alle patienten Humaan
Anti Muis Antilichamen (HAMA) induceerde, zelfs bij zeer lage eiwitdoses (<1
mg).
Verschillende klinische studies zijn verricht met mAb cG250. In een studie naar
de optimale dosis mAb in patienten werd focaal zeer hoge opname gezien (tot
0,52% ID/g) van 131I-gelabeled cG250 in RCC lesies. In de daaropvolgende studie
naar de hoogst toelaatbare dosis (MTD) van 131I-cG250 in ccRCC patienten werd
een MTD gevonden van 2220 MBq/m2. In deze studie werden 12 patienten met
progressief gemetastaseerde ziekte behandeld; een patient had stabiele ziekte
na behandeling en een partiële respons werd gezien. Deze bevindingen leidden
tot een fase I/II studie waarbij patienten werden behandeld met 131I-cG250 op
de MTD. Na 3 maanden werden patienten die reageerden op de eerste behandeling
herbehandeld met 131I-cG250, de MTD van deze 2e behandeling bleek 1665 MBq/m2
te zijn (=75% van de eerste dosis). Hoewel geen objectieve responsen werden
gezien, werd op het optimale dosis niveau stabiele ziekte in 4 van de 16 (25%)
patienten gezien, waar de ziekte voorheen progressief was.
In radioimmunotherapie (RIT) experimenten in muizen met een RCC xenograft werd
tumorgroei effectiever geremd door 177Lu-cG250 (185 dagen) dan met gebruik van
131I-cG250 (25 dagen). Verder bleek in een intra-patient vergelijking dat
opname van het residualiserende radionuclide 111In gelabeld met cG250 hoger was
in vergelijking met 131I-cG250, wat aangeeft dat hogere stralingsdoses naar RCC
lesies geleid zouden kunnen worden als cG250 gelabeled is met een
residualiserend radionuclide zoals 177Lu of 90Y.
Deze hypothese is getest in een fase 1 studie, waarbij de MTD van multipele
doses 177Lu-cG250 in progressieve ccRCC patienten werd onderzocht. Deze MTD
bleek 2405 MBq/m2 177Lu-cG250 te zijn. Wanneer de ziekte stabiliseerde of er
een objectieve respons bleek, werden patienten herbehandeld met 75% van de
voorgaande dosis 177Lu-cG250. Multipele behandelingen werden gegeven aan 50%
(2e behandeling) en 15 % (3e behandeling) van patienten. Echter, op hogere
dosis niveau's zorgden herhaalde behandelingen voor een vermindering van het
potentieel van het beenmerg te herstellen in vergelijking met het herstel na de
eerste behandeling, wat resulteerde in langdurende trombocytopenie na de 2e en
3e behandeling. Hoewel de progressieve ziekte werd gestabiliseerd in 3
patienten door de eerste behandeling, verhinderde de langdurende
trombocytopenie herbehandeling van deze patienten op MTD. Respons op de
behandeling was hoogst opmerkzaam; één partiële respons werd gezien en 70% van
de patienten stabiliseerden hun voorheen progressieve ziekte na de eerste
behandeling. Met deze studie werd aangetoond dat progressief gemetastaseerde
RCC patienten middels deze laag-toxische behandeling een goede kwaliteit van
leven konden houden. De behandeling kon voor een periode de ziekte
stabiliseren, voordat behandeling met de zeer toxische angiogeneseremmers was
aangewezen.

De doelen van het onderzoek zijn als volgt
Primair:
- Bepalen van de klinische effectiviteit van multipele doses 177Lu-DOTA-cG250
op MTD in patienten met progressief gemetastaseerd heldercellig
niercelcarcinoom met behulp van de RECIST criteria
Secundair:
- Bepalen van de toxiciteit van de behandeling zoals gedefinieerd door de NCI
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v3.0)
- Bepalen van de targeting en dosimetrie van 111In-DOTA-cG250 in patienten met
gemetastaseerd niercelcarcinoom, als surrogaat voor 177Lu-DOTA-cG250
- Bepalen van de progressie-vrije overleving van studie patienten

Dit is een fase II studie waarbij 177Lu-DOTA-cG250 gebruikt wordt voor
behandeling van patienten met progressief gemetastaseerd heldercellig
niercelcarcinoom. Patienten worden behandeld met de voorheen vastgestelde MTD
van 2405 MBq/m2 177Lu-DOTA-cG250. Als patienten reageren op de behandeling
(objectieve tumor respons of stabilisatie van voorheen progressieve ziekte)
zijn ze geschikt om een maximum van 3 behandelingscycli te ondergaan. De status
van de ziekte van de patienten wordt iedere cyclus geevalueerd gedurende 13
weken met beeldvorming, biochemische en hematologische tests. CT scans worden
gemaakt op baseline en 12 weken na iedere behandeling om de respons op
behandeling te evalueren.
Voor een gedetailleerde beschrijving zie het studieprotocol pagina 5 en 6 of de
flow chart van de studie in het protocol.

nvt

Studiebelasting per cyclus:
- Week 1: screening en injectie 111In-cG250 (dag 1), 2 scans (dag 2-4 en 5-7)
- Week 2: injectie 177Lu-cG250 en eenmalig nacht opname in het ziekenhuis
- Week 3 t/m 8: wekelijkse visite UMCN voor bloedafname en lichamelijk onderzoek
- Week 3 t/m 6: bij fulminante hematologische toxiciteit meerdere controles
bloedbeeld
- Week 12: CT-scan
- Week 13: evaluatie CT-scan en bloedafname

Risico's:
- Daags post-injectie 177Lu-cG250: vermoeidheid, misselijkheid en algemeen
onwelzijn (duurt gemiddeld 1-2 weken en komt vrijwel altijd voor)
- Week 3 t/m 6: Hematologische toxiciteit, waarvoor mogelijk extra controles
bloedbeeld (duurt gemiddeld 2 weken en behoefde in de fase 1 studie geen
opnames danwel transfusies op dit dosis niveau)
- Bij meerdere cycli met injecties cG250 mogelijk HACA vorming, hier is tot op
heden nooit een allergische reactie bij waargenomen