Fase I study: bepalen van toxiciteit en immuniteit van het p53 synthetisch lange peptiden vaccin gecombineerd met Interferon-alfa in patienten behandeld voor dikkedarm en rectum kanker

Dikkedarmkanker is de tweede meest frequente kanker in Nederland. Ondanks
behandeling sterven 45% van alle dikkedarm kankerpatiënten binnen 5 jaar.
Inspanningen om overleving van patienten met dikkedarmkanker te verbeteren
hebben slechts beperkt effect gehad. Het p53 eiwit is vaak gemuteerd in
darmkanker wat resulteert in overexpressie van het p53 eiwit, terwijl het in
normale cellen niet tot expressie komt. Deze overexpressie maakt het mogelijk
dat p53 gebruikt kan worden ten bate van immunotherapie van colorectale
tumoren. In een recente fase I studie hebben wij aantoond dat vaccinatie met
p53 synthetische lange peptides (p53-SLP) een systemische p53 specifieke T
helper (Th) cel reactie veroorzaakt in de meerderheid van de patienten. Ondanks
de inductie van p53-specifieke T-cell immuniteit in gevaccineerde patiënten,
zijn de p53-specifieke T helper reacties te zwak om een efficiënte anti-tumor
response te kunnen induceren, aangezien zij met een zwakke Th1 polarisatie zijn
geassocieerd. Het meest waarschijnlijk is dit toe te schrijven aan het feit dat
het vaccin p53-SLP geen activerende component voor Denritische Cellen (DC)
bevatte. DC-activerende middelen, zoals Interferon-alfa (IFNα) zijn bekend
voor hun capaciteit om inductie van T cell responses te versterken.

Primaire doelstelling: bestuderen of het toedienen van het p53-SLP vaccin in
combinatie met injectie met Interferon-alfa veilig is en in staat is een sterke
(direct ex-vivo) p53-specifieke CD4+ T cel response te induceren

Secundaire doelstellingen: bestuderen of de combinatie van het p53-SLP vaccin
in combinatie met Interferon-alfa in staat is een significant sterkere
p53-specifieke Th1 response te induceren vergelen met de resultaten van
gevaccineerde patienten in onze vorige trial

Observationeel fase I onderzoek

Geincludeerde patiënten zullen 2 maal gevaccineerd woorden. Het vaccin bestaat uit 9 synthetische lange peptides, 300 μg per peptide bestaan, opgelost in DMSO/20 mM PBS/Montanide ISA 51 20/30/50 v/v/v dat onderhuids in één van de armen wordt geïnjecteerd. De inentingen zullen met een interval van drie weken worden gegeven. Eén uur na vaccinatie wordt pegylated IFN&alfa; (Pegintron, Schering-Plough) in nabijheid van de vaccinatieplaats gespoten.

Patiënten zullen vijf keer extra de polikliniek bezoeken in een periode van
vier maanden, in vergelijkint tot routine controle na behandeling aan een
dikkedarm tumor. Tijdens de bezoeken, zullen patiënten twee keer gevaccineerd
worden met het p53-SLP vaccin in combinatie met interferon-alfa, er wordt bloed
afgenomen (2 keer 215 mL en 3 keer 15 mL), een huidbiopt van de tweede
vaccinatieplaats wordt afgenomen. Resultaten van twee eerdere fase I/II
vaccinatie trials, in patiënten met dikkedarm en ovarium kanker hebben
aangetoond dat het p53-SLP vaccin veilig is. Wij verwachten dat bijwerkingen in
deze trial voornamelijk bestaan uit zwelling en roodheid van de
vaccinatieplaats, veroorzaakt door vaccin geïnduceerde immuun respons.