Immuuntherapie door gecombineerd gebruik van monobenzone- en Imiquimod crème voor patiënten met cutane melanoom metastasen (MI studie)

Melanoom is een agressieve vorm van huidkanker waarbij nog onvoldoende
effectieve behandelingen bestaan voor gemetastaseerde ziekte. Sommigen
patienten ontwikkelen ook cutane metastasen die bij voorkeur chirurgisch worden
verwijderd. Bij patienten met zeer grote aantallen cutane laesies is chirurgie
echter niet meer mogelijk. In dit geval worden verschillende andere strategieen
toegepast, zoals radiotherapie, 'isolated limb perfusion', ablatieve CO2 laser,
topicale immunomodulatoren en intralesionale therapie. Dit vindt echter meestal
plaats in een experimentele en palliatieve setting. De klinische resultaten
varieren; de meeste van deze behandelingen bereiken slechts een tijdelijk
effect en schieten tekort om ziekte uitbreiding te controleren.
Melanoom is vanwege het immunogene karakter zeer geschikt voor immuuntherapie.
Het optreden van vitiligo tijdens immuuntherapie is daarbij geassocieerd met
gunstige klinische respons en overleving. Onlangs hebben wij een nieuwe
immuuntherapie ontwikkeld op basis van de sterke depigmenterende creme
monobenzone gecombineerd met imiquimod (Aldara 5%) als adjuvant (MI therapie).
Studies in muizen met al aanwezig melanoom hebben aangetoond dat MI therapie
effectief anti-melanoom immuniteit kan induceren . De topicale
immunostimulerende stof imiquimod is al eerder toegepast als lokale therapie
voor cutane melanoom metastasen in meerdere experimentele trials, met als
resultaat een efficiente anti-tumor respons en blijvende tumor regressie na
lokale behandeling.
In deze studie beogen wij immuniteit tegen melanocyten te induceren door
gebruik van de depigmenterende creme monobenzone gecombineerd met de adjuvant
imiquimod als lokale immuuntherapie voor cutaan melanoom. De
monobenzone/imiquimod (MI) combinatie is een relatief goedkope, eenvoudige
therapie die bestaat uit twee cremes. Het is een niet-invasieve behandeling
waarbij wij behalve lokale huidirritatie en huidbleking, geen systemische
bijwerkingen verwachten. MI therapie is toepasbaar in een brede melanoom
patientenpopulatie aangezien het geen selectie van HLA haplotypes behoeft.
Gebaseerd op onze pre-klinische data verwachten wij dat MI een goed alternatief
of adjuvante behandeling kan zijn voor huidige bestaande therapieen. De MI
geneesmiddelen zijn geregistreerd (geweest) en toegepast voor huidaandoeningen
in de internationale dermatologische praktijk. Deze ervaring maakt de nieuwe
gecombineerde behandeling makkelijker toepasbaar in de kliniek.
Melanoompatienten met stadium III-IV melanoom en cutane metastasen die niet
chirurgisch te verwijderen zijn, worden gevraagd aan deze studie deel te nemen.
Behandeling bestaat uit dagelijkse lokale applicatie van de bleekcreme
monobenzone 20% Lanette en daarnaast 5x per week Aldara 5% creme op aangewezen
cutane melanoom metastasen. De behandeling zal 12 weken duren.

1. het bestuderen van het klinisch effect van lokale behandeling met
monobenzone en imiquimod creme op cutane melanoom metastasen in stadium III-IV
melanoma

2. het bestuderen van de inductie van tumor specifieke immuniteit door MI
therapie via het meten van de accumulatie van melanoom/melanocyt specifieke
T-cellen in het behandelde huidgebied. Ook zal naar mogelijk geinduceerde
systemische immuniteit worden gekeken in het bloed.

Het betreft een open label, monocenter, fase 2 pilot studie.

behandeling met dagelijks monobenzone 20 % Lanette- en 5 keer per week imiquimod 5% creme (Aldara) op aangewezen cutane melanoom metastasen.

Patienten die in aanmerking komen voor de studie zullen dagelijks monobenzone-
en 5x per week imiquimod aanbrengen op cutane metastasen en omringende huid.
Patienten zullen tweewekelijks gezien worden op de polikliniek voor klinische
evaluatie van de MI behandeling. Voor, tijdens en na behandeling (t=0,6,12) zal
een uitgebreid lichamelijk onderzoek plaatsvinden door een senior dermatoloog
(L. Nieuweboer-Krobotova) om eventuele ziekte progressie te evalueren. Ook zal
tijdens deze uitgebreide evaluatie bloed worden afgenomen voor diagnostiek
(hematologie en klinische chemie) en immunomonitoring. Daarnaast zullen ook
huidbiopten worden afgenomen om de immuunrespons in de huid te meten. Een 4 mm
biopt zal worden genomen van onbehandelde huid en een 6 mm biopt van een te
behandelde melanoom metastase op t=0. Op t=6 en t=12 zal dit herhaald worden
maar nu van behandelde huid (4mm) en behandelde cutane melanoom metastase
(6mm). In totaal zullen dus 6 biopten worden genomen voor immunomonitoring
doeleinden. Indien er tijdens de behandeling vitiligo ontstaat, zal er nog een
extra biopt (4mm) worden genomen van de gedepigmenteerde huid.
Huidbleking is een bekende behandeling in de dermatologische praktijk voor
patienten met ernstige vitiligo vulgaris. Monobenzone 20% creme is door de Food
en Drug administration (FDA) geregistreerd geweest in de Verenigde Staten voor
deze toepassing. Het wordt ook door de American Academy for Dermatology erkend
als officieel geneesmiddel voor depigmentatie doeleinden. In Nederland echter
is monobenzone 20% niet officieel geregistreerd. Het staat wel in het
Formularium Dermatologica zodat apothekers het kunnen bereiden. Patienten met
uitgebreide vitiligo vulgaris zijn de afgelopen jaren met monobenzone 20% creme
behandeld bij het Nederlands Instituut voor Pigmentstoornissen (SNIP) voor
totale depigmentatie. Dit centrum is gespecialiseerd in pigmentstoornissen en
behandeling van vitiligo en is geaffilieerd aan de Afdeling Huidziekten van
het Academisch Medisch Centrum Amsterdam. Ook in het UZ Gent (Dermatoloog N.
van Geel) worden op dit moment patienten met monobenzone 20% creme behandeld.
Monobenzone 20% creme induceert huidirritatie tijdens behandeling. Ook kan een
branderig gevoel van de huid ontstaan tijdens behandeling. Deze huidirratie en
huidbleking is echter nodig om een lokale immuunrespons op te wekken. Echter,
de meeste patienten die op de SNIP behandeld zijn met monobenzone 20% creme
konden dagelijkse behandeling goed verdragen zonder ernstige huid toxiciteit
gedurende 6 maanden of langer. Pre-klinische data in muizen heeft laten zien
dat MI therapie lichte roodheid en huidirratie induceerde, met name de eerste 2
weken van behandeling. Andere bijwerkingen zijn niet gevonden.
Aldara 5% imiquimod creme is officieel geregistreerd voor actinische keratose,
genitale wratten, superficieel basaalcell carcinoom. Bijwerkingen zijn
huidirritatie en branderige gevoel van de huid, die tijdelijk van aard zijn.
Wij zullen het behandelschema voor basaalcel carcinoom gebruiken, wat inhoudt
dat Aldara 5x per week op de te behandelen huid aangebracht wordt. In andere
experimentele studies, werd geen toxiciteit waargenomen wanneer Aldara
dagelijks of zelfs 2x per dag werd toegepast voor cutane melanoom metastasen
gedurende een lange behandeltijd (3 maanden).
Zoals hierboven beschreven zijn beide cremes van de MI therapie afzonderlijk
reeds gebruikt in de dagelijkse dermatologische klinische praktijk als in
experimentele studies. De combinatie is echter nog nooit toegepast als
therapie. We beginnen de MI trial met een behandelschema dat gebaseerd is op
doseringen die goed verdragen zijn in eerdere studies. (zie ook de Investigator
Brochure)
Gezien de ernst van de ziekte en de beperkte behandelingsopties voor patienten
met grote aantallen cutane metastasen, zijn wij van mening dat deze lokale
immuuntherapie met reeds bestaande middelen een goede optie zou kunnen zijn
voor deze groep van melanoompatienten en derhalve gestest zou moeten worden.