Gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek met aliskiren ter voorkoming van belangrijke voorvallen op het gebied van hart- en vaatziekten bij ouderen (APOLLO studie, CSPP100G2301)

Hypertensie is een belangrijke risicofactor op het gebied van hart- en
vaatziekten. Op oudere leeftijd bereikt hypertensie epidemische afmetingen en
leidt tot hoge percentages belangrijke CV events. Naar verwachting leidt
effectieve, primair of secundair preventieve behandeling tot een aanzienlijke
risicoreductie.
Er zijn geen overtuigende gegevens bij ouderen vanaf welke bloeddruk behandeld
zou moeten worden. Dit geldt met name voor de groep met een systolische
bloeddruk tussen de 140 en 159 mmHg. Bij patiënten met pre-existente hart- en
vaatziekten is het verband tussen de bloeddruk en het risico op events niet
lineair. Het is daarom van belang om deze aspecten nader te onderzoeken.
In het APOLLO onderzoek worden de effecten van de toevoeging van de directe
renineremmer aliskiren aan de standaardbehandeling (hydrochlorothiazide of
amlodipine) bestudeerd bij ouderen vanaf 65 jaar met een systolische bloeddruk
van 130-159 mmHg. Combinatiebehandeling is nodig, omdat het niet te verwachten
is dat een enkel middel zal leiden tot een bloeddrukdaling van 10 mmHg of meer.
Deze waarde wordt gezien als de drempel waarbij een klinisch effect zichtbaar
zal zijn. Mogelijk kan het werkingsmechanisme van aliskiren leiden tot
additionele voordelen, dan die van bloeddrukverlaging alleen.

Primair: Onderzoek of de toevoeging van aliskiren aan andere
bloeddrukverlagende middelen leidt tot minder CV events (samenstelling van CV
overlijden, niet fataal MI of CVA en hartfalen). Onderzoek in hoeverre
intensieve behandeling leidt tot risicoverlaging.
Secundair: Effect op dagelijkse activiteiten, nierfunctie en totaal overlijden.
Explorerend: Effecten op specifieke CV outcome, zoals de individuele events van
het samengestelde primaire eindpunt, resuscitatie, hartfalen, coronaire
revascularisatie, ontstaan van diabetes, zelfredzaamheid, depressie e.d.

Multicenter gerandomiseerd dubbelblind fase IIIB onderzoek met 2x2 factorial
design en 2 strata.
3 studiefasen:
1. Pre-run-in (1-4 weken): Zonder studiemedicatie. Beoordeling stabiliteit van
de bloeddruk.
2. Run-in (4-5 weken): toewijzing aan 1 van 2 behandelingen, gebaseerd op de
bestaande thiazide (HCT)/calciumantagonist (CA) behandeling:
a. CA: HCT 12,5/25 mg plus alsikiren 150/300 mg per dag (titratie).
b. HCT: amlodipine 5 mg en aliskiren 150/300 mg per dag (titratie).
c. Geen CA of HCT: Gerandomiseerde toewijzing aan groep a of b.
3. Dubbelblinde behandelingsfase (gemiddeld ongeveer 5 jaar): randomisatie naar
a. Aliskiren 300 mg plus amlodipine 5 mg of HCT 25 mg per dag (combinatiearm).
b. Aliskiren 300 mg (aliskiren monotherapiearm).
c. Amlodipine 5 mg of HCT 25 mg per dag (amlodipine of HCT monotherapiearm).
d. Placebo.
Additionele open bloeddrukbehandeling zo nodig.
Stratificatie naar centrum en achtergrondbehandeling.
Er zijn 3 optionele substudies: farmacogenetisch bloedonderzoek, ambulante
bloeddrukmeting en MRI scans van de hersenen.
Jaarlijkse follow-up van gezondheidstoestand na afloop van de studie (minimaal
5 jaar).
Ca 11.000 patiënten gerandomiseerd.
Operations committee, steering committee, onafhankelijke DSMB, event
adjudication committee.

Behandeling met aliskiren plus amlodipine of HCT of aliskiren alleen of amlodipine of HCT alleen of placebo.

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie.
Belasting:
Bezoeken: 4 bezoeken en 2 telefoongesprekken in 1e ca. 4,5 maand. Daarna 2
bezoeken en 1 telefoongesprek met 3 maanden tussenruimte, daarna bezoek elke 6
maanden. Afsluitend bezoek 1 maand na einde behandelfasen. Daarna jaarlijks
contact over gezondheidstoestand (kan telefonisch) gedurende minimaal 5 jaar.
Bloedonderzoek (safety, bloedsuiker, vetten, biomarkers): bij elk bezoek,
400-500 ml bij een looptijd van 5 jaar.
Voorts periodiek: Lichamelijk onderzoek en ECG.
Vragenlijsten en testen ca. jaarlijks:
* Standard Assessment of Global-Activities in the Elderly (SAGE) with
components of 5-item Barthel Scale for BADL and the Lawton Scale for IADL
* Montreal Cognitive Assessment (MoCA)
* Timed Up and Go (TUG)
* Digit Symbol Substitution Test (DSS)
* Geriatric Depression Scale (short form)
* European Quality of Life-5 Dimensions (EQ-5D)
* Mini Mental State Examination (MMSE) in a subset of participants.
Optioneel: farmacogenetisch bloedonderzoek (1x 10 ml). Resultaten worden niet
meegedeeld, ambulante 24 uurs bloeddrukmeting (2x), MRI scan hersenen (2x).