De invloed van ACTH op de bloedstolling

Het adrenocorticotroop hormoon (ACTH, ook wel bekend als corticotropine) is een
hormoon uitgescheiden door de hypofyse voorkwab. Het is een belangrijke schakel
in de hypothalamus-hypofyse-bijnier as en het induceert belangrijke effecten
als verhoogde productie en uitgescheiding van cortisol uit de bijnier.

ACTH wordt vooral gebruikt voor de diagnostiek van bijnierinsufficientie.
Daarnaast wordt ACTH ook gebruikt voor behandeling van infantile spasmen
(syndroom van West) en zou het mogelijk kunnen worden gebruikt als eerstehulp
middel voor de behandeling van ernstig bloedverlies. Recent is ontdekt dat ACTH
en melanocyt stimulerende hormonen (samen genaamd melanocortine peptiden)
multipele effecten induceren in het mensenlijk lichaam. Activatie van
melanocortine receptoren, die aanwezig zijn in meerdere cel typen in het
lichaam, zou mogelijk ook een nieuwe strategie kunnen zijn in de behandeling
van inflammatie.

Verscheidende studies hebben de relatie tussen ACTH en het
bloedstollingssysteem onderzocht. Tot op heden zijn de resultaten van deze
studies echter tegenstrijdig. Daarnaast hebben de gepubliceerde studies
belangrijke methodologische beperkingen. Geen controle groep, kleine groepen en
verouderde laboratorium metingen maken dat het nog steeds niet duidelijk is wat
ACTH toediening doet op het stollingsapparaat.
Daarnaast is het zo dat geen van deze studies directe activatie van stolling of
inhibitie van fibrinolyse laat zien, zoals het meten van de endogene trombine
vorming (ETP) en fibrinolyse activiteit (prothrombine fragment 1+2, trombine
generatie test, plasmine-antiplasmine complexen). In in vivo studies zijn
verscheidene stollingsveranderingen gemeten na toediening van ACTH. Het is
echter onduidelijk of deze stollingsveranderinen worden veroorzaakt door het
directe effect van ACTH of de verhoogde cortisol als reactie op het ACTH. Van
cortisol is namelijk ook bekend dat deze in de endogene vorm (syndroom van
Cushing) en exogene vorm een hypergecoaguleerde en protrombotische staat kan
induceren. Het doel van deze studie is daarom om het effect van ACTH op
activatie van coagulatie en inhibitie van fibrinolyse te bepalen door het
uitvoeren van korte ACTH stimulatie testen (Synacthen test) in patienten met
primaire bijnier insufficientie.

Het doel van deze studie is het bepalen van het effect van ACTH op de activatie
van coagulatie en inhibitie van fibrinolyse door het uitvoeren van korte ACTH
stimulatie testen (Synacthen test) in patienten met primaire bijnier
insufficientie.

Fase 1: pilotstudie
Fase 2: klinisch gecontroleerde trial

Studie opzet Fase 1: We zullen eerst een pilot studie uitvoeren waarin we een
korte ACTH-stimulatie-test/Synacthen test uitvoeren bij 10 patiënten die zijn
gepland (door hun behandelend arts) voor deze test in hun diagnostische proces.
Wij streven ernaar om 10 patiënten met een normale cortisol stijging na
injectie met Synacthen te includeren in deze studie. Patiënten met een
abnormale stijging van de cortisol zullen niet worden opgenomen voor de eerste
analyse in deze pilot studie, maar wel verder gescreend voor deelname in fase
2. Tien gezonde vrijwilligers zullen dienen als controles en zullen worden
geïnjecteerd met 1 ml zoutoplossing in plaats van 1 ml (250 ug / ml)
tetracosactide (Synacthen). De vrijwilligers zullen worden geworven via
advertenties en zorgvuldig gescreend voor inclusie. Een venflon voor
intraveneuze toegang zal slechts een keer worden geplaatst, 30 minuten vóór de
eerste bloed afname, en over deze venflon zal gedurende de gehele test bloed
worden afgenomen en Synacthen/zoutoplossing worden toegediend. Als we inderdaad
grote verschillen in stollingsparameters vinden voor (t = 0), 1 uur (t = 1), 3
uur (t = 3) en 6 uur na de injectie met Synacthen (t = 6) zal het protocol
zoals beschreven in fase 2 in werking worden gesteld. Eventuele wijzigingen in
dit protocol zal worden toegezonden aan de METC als amendement.

Fase 2: Deze studie is een klinisch gecontroleerde studie waarin patiënten met
bekende primaire bijnierschorsinsufficiëntie (zoals vastgesteld door hun arts
middels eerdere ACTH stimulatie testen/Synacthen zonder verhoging van cortisol
na injectie met Synacthen) 2 maal een Synacthen test zullen ondergaan in de
vroege ochtend. Voor de eerste Synacthen test zullen de patienten worden
gevraagd om hun normale ochtenddosis hydrocortison in te nemen. De tweede
Synacthentest (minstens 30 dagen na de eerste test) worden deze patienten
gevraagd hun hormale hydrocortison ochtenddosis uit te stellen tot na het
onderzoek. Bloed zal worden afgenomen op de momenten zoals beschreven in fase
1. Op deze manier kunnen we het effect van ACTH bij patiënten met
hypocortisolisme en eucortisolisme vaststellen. De gezonde vrijwilligers en
patiënten met een normale cortisol respons op ACTH, zoals beschreven in fase 1,
zullen dienen als controlegroepen. Als we inderdaad een patiënt met primaire
bijnierinsufficiëntie vinden (zonder verhoging van cortisol na injectie van
Synacthen) in fase 1 van deze studie zullen de resultaten van deze patiënt
worden opgenomen in fase 2. Deze patiënt wordt gevraagd om terug te komen voor
een tweede Synacthen test met de normale hydrocortison substitutie therapie.

Fase 1: We zullen eerst een pilot study uitvoeren waarbij patienten een door hun arts aangevraagde Synacthen test zullen ondergaan (als onderdeel van patientenzorg. Aan hen zal slechts gevraagd worden extra bloed af te staan en langer te blijven na afronding van de test voor dit onderzoek. Tien gezonde vrijwilligers fungeren als controles en zullen in plaats van Synacthen een zoutoplossing toegediend krijgen. Als we inderdaad in deze pilot studie al veranderingen in stollingsfactoren meten in de patientengroep vergeleken met de controle groep zullen we verder gaan met fase 2. Fase 2: De Synacthen test zal twee maal worden uitgevoerd. De eerste maal nadat ze hun normale ochtend dosis hydrocortison hebben ingenomen. De tweede maal zal dit worden uitgesteld tot na de test. Gezonde vrijwilligers en patienten waarbij een normale Synacthen testuitslag werd gevonden zullen fungeren als controles. De interventie is dus de plaatsing van de venflon, toedienen van Synacthen (1ml = 0.25 mg tetracosactide) of zoutoplossing (1 ml NaCl 0,9%)

Fase 1: de Synacthen test wordt niet uitgevoerd voor deze studie in het
bijzonder, maar de behandelend arts van de polikliniek heeft de test
aangevraagd. Het enige risico betreft het plaatsen van de venflon. Als deze
fase geen enkele invloed van ACTH op de bloedstolling laat zien zullen we de
patienten met een primaire bijnierinsufficientie niet blootstellen aan de
risico's verbonden met een synacthentest.

Fase 2: Aangezien patiënten met bijnierinsufficiëntie afhankelijk zijn van
hydrocortison substitutietherapie , kan het uitstellen van de ochtenddosering
hydrocortison tot na de korte ACTH stimulatie test/Synacthen test een klein
risico betekenen voor het ontwikkelen van symptomen van cortisol deficiëntie,
en mogelijk nog kleiner risico op een "bijnier crise/Addisonse crise". Om deze
reden zal elke test worden uitgevoerd onder strikt toezicht van de onderzoeker.
In het geval dat een patiënt symptomen ontwikkeld die duiden op ernstige
bijnierinsufficiëntie zal de test onmiddellijk worden gestopt en zal direct
worden gestart met een een infusie met isotone natriumchloride oplossing om de
hypotensie te herstellen. We zullen ook onmiddellijk beginnen met het toedienen
van Hydrocortison (Solucortef) 100 mg iv bolus gevolgd door 200-500 mg/24. De
patiënt zal worden opgenomen tot een stabiele situatie is bereikt (beoordeeld
door de specialist).