Een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek ter beoordeling van de werkzaamheid, veiligheid en farmacodynamiek van AT1001 bij patiënten met de ziekte van Fabry en met AT1001-responsieve GLA-mutaties

Patiënten met de ziekte van Fabry hebben een verandering van het genetisch
materiaal (DNA) geërfd, wat resulteert in lager dan normaal niveau van het
enzym alfa-galactosidase A (alpha-Gal A). Het alpha-Gal enzym is van belang om
het lichaam te helpen afbreken en ontdoen van bepaalde soorten vetstoffen. Deze
vetstoffen heten glycolipiden en zijn aanwezig in de meeste cellen van gezonde
mensen. Bij de ziekte van Fabry, omdat het enzym niet aanwezig is of aanwezig
is in kleine hoeveelheden, is er een ophoping van vetstoffen in verschillende
weefsels zoals de nieren, hart, huid en bloedvaten. Er wordt aangenomen dat het
verhoogde niveau van deze vetstoffen, met name de glycolipide
globotriaosylceramide (GL-3), de klinische symptomen veroorzaken die vaak
gezien worden bij de ziekte van Fabry.
Wanneer enzymen zoals alfa-Gal A worden geproduceerd door de cellen, moeten ze
worden gevouwen in een vorm die in staat is om het overtollige GL-3 kwijt te
raken.
Sommige veranderingen in het gen dat de oorzaak is van de ziekte van
Fabry,hebben een dusdanige invloed op de correcte vouwing van de alfa-Gal A
enzym dat het eiwit wordt vernietigd door de cel. Er wordt aangenomen dat
AT1001 het enzym helpt bij het correct vouwen, en het zou de enzym niveaus in
de cellen van het menselijk lichaam kunnen verhogen. Als gevolg hiervan kan
AT1001 de opbouw van vetstoffen, zoals GL-3 in het lichaam,onderbreken wat zou
kunnen helpen bij het verbeteren van ziekte symptomen.
Dit onderzoek meet het effect van de AT1001 behandeling op de GL-3 niveaus in
de nieren. GL-3 in de nieren wordt gemeten op twee verschillende manieren: door
het nemen van monsters (biopten) van weefsel van de nier om te kijken naar GL-3
opbouw (inclusies) in bepaalde cellen, en door het meten van de niveaus van
GL-3 in het urine. Bovendien zullen de effecten van de AT1001 behandeling op de
nierfunctie, hartfunctie, en de gezondheidstoestand bestudeerd worden.

Het doel van deze studie is het vergelijken van het effect van AT1001
(migalastat hydrochloride) versus placebo op de GL-3 in de nieren.

Deze dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie zal
uitgevoerd bij 60 patiënten op ongeveer 30 locaties wereldwijd. De studie zal
bestaan uit twee fasen:

Fase 1 omvat een screening periode van maximaal 2 maanden, gevolgd door een
6-maanden durende behandelingsperiode die zal bestaan uit 4 bezoeken aan de
kliniek. Patiënten worden in gelijke delen gerandomiseerd, ze ontvangen AT1001
of placebo.

Na het voltooien van de 6 maanden durende dubbelblinde fase, zullen alle
patiënten in fase 2 van de studie, de een open-label fase, AT1001 ontvangen.
Fase 2 behandeling duurt 6 maanden en omvat 4 bezoeken aan de kliniek.

in fase 1 ontvangen de patienten eenmaal daags 150 mg AT1001 om de andere dag of eenmaaldaags placebo om de andere dag. Tijdens de open-label periode (fase 2) ontvangen patienten alleen AT1001

Deelname aan de studie zal leiden tot een totaal van negen bezoeken, gedurende
15 maanden. Studie evaluaties omvatten klinische laboratoriumtesten (bij elk
bezoek), 12-lead ECG (bij elk bezoek), nier biopsie (op 3 bezoeken),
nierfunctie testen (op 3 bezoeken), echocardiografie (op 3 bezoeken), en de
patiënt gemelde uitslagen via vragenlijsten (op 3 bezoeken).

AT1001 heeft uitgebreide niet-klinische en klinische proeven ondergaan, en tot
op heden zijn er geen significante veiligheidsproblemen ontstaan. De
belangrijkste potentiële risico's voor proefpersonen die deelnemen aan dit
onderzoek worden naar verwachting de risico's die een meerdere nierbiopten met
zich meebrengen, en de mogelijke progressie van de ziekte. Gebruik van
intraveneuze iohexol heeft een lage incidentie van bijwerkingen. Patienten
zullen worden geinformeerd over andere behandelingen die beschikbaar zijn voor
de ziekte van Fabry en alternatieven voor deelname studie.