Onderhoud van bloedplaatjes remming met cangrelor na het stoppen van thienopyridines bij patiënten die een operatie ondergaan: de BRIDGE studie

Tweevoudige anti-bloedplaatjes behandeling met clopidogrel en aspirine
vermindert de klinische ischemische gebeurtenissen en verbetert de resultaten
voor patiënten met acute coronaire syndromen (ACS). Echter, zowel aspirine en
clopidogrel zijn onomkeerbare bloedplaatjes-antagonisten die de functie van
bloedplaatjes remmen voor het leven van de bloedplaatjes. Dit is belangrijk
voor eventuele bloedingen bij patiënten die een coronaire bypassoperatie (CABG)
moeten ondergaan. Ook de huidige ACC / AHA en de thoracale chirurgie vereniging
(STS) richtlijnen bevelen beëindiging van clopidogrel aan voor niet dringende
cardiale chirurgische ingrepen om bloedingsrisicio's te minimaliseren. Aan de
andere kant, terwijl er risico's verbonden zijn met de vroege start van de
onomkeerbare anti-plaatjes therapie in ACS patiënten die een chirurgische
revascularisatie vereisen, is er eveens een voordeel van P2Y12 remming onder de
vorm van verminderde trombotische gebeurtenissen voorafgaand aan CABG. Daarom,
ook al vergroot het toediening van clopidogrel voor CABG het risico op
bloedingen, bloedplaatjes P2Y12 remming lijkt ischemische gebeurtenissen te
voorkomen bij patienten die CABG vereisen.

Er zijn andere klinische situaties waarbij het wenselijk zou zijn het vermogen
om voldoende P2Y12 remming te behouden met snelle omkeerbaarheid. Zo worden
patiënten met drug elurende stents behandelt met aspirine en clopidogrel om
stent trombose te voorkomen.
Indien deze patiënten een chirurgische ingreep vereisen ,zal het stopzetten
van clopidogrel het risico voor ischemische gebeurtenissen of stent trombose
verhogen, terwijl het behouden van onomkeerbare bloedplaatjes remming met
aspirine en een thienopyridine leidt tot onaanvaardbare bloedingsrisico tijdens
operatie. Bovendien kan stopzetting van clopidogrel het aantal ischemische
gebeurtenissen op korte termijn verhogen door een "rebound" efffect van de
bloedplaatsjesactiviteit. Momenteel zijn er geen kortwerkende
plaatjesaggregatie remmers beschikbaar die het remming van bloedplaatsjes voor
operatie behouden zonder bloeding complicaties te verhogen tijdens de operatie.
Mogelijk zou effectieve bloedplaatjes remming met een ultra kort werkende
bloedplaatjes remmer gedurende de onthouding van clopidogrel patienten
beschermen tegen ischemische gebeurtenissen en cangrelor behoudt eveneens de
normale hemostase tijdens de operatie. We veronderstellen dat de omkeerbare,
ultra kortwerkende P2Y12 bloedplaatjes remmer cangrelor een veilig en effectief
geneesmiddel kan zijn voor patienten als alternatief voor de onomkeerbare
antithrombotica clopidogrel of ticlopidine tot de operatie.

De primaire hypothese in dit onderzoek is dat een cangrelor infuus het
streefniveau van bloedplaatjes remming zal handhaven (>60% inhibitie) na het
stoppen van een thienopyridine (clopidogrel of ticlopidine) bij patiënten die
wachten op een operatie.

Deze studie is een fase II, prospectieve, gerandomiseerde, dubbelgeblindeerde,
multi-centrische studie bij patiënten die stoppen met inname van thienopyridine
en een niet-dringende coronaire bypassoperatie (CABG) ondergaan. Het proces zal
bestaan uit twee fasen.

Fase I: Open label periode:
Cangrelor IV infuus, zal worden toegediend aan een cohort van 5 patiënten in
een stapsgewijze manier op vooraf vastgestelde doses (0,5 µg / kg / min, 0,75
µg / kg / min , 1.0 µg / kg / min en 1,5 µg / kg / min) tot
bloedplaatjesinhibitie gemeten door VerifyNow groter is dan 60% in 80% van de
stalen of een dosis van 2,0 ug / kg / min is bereikt.
De eerste reeks van de patiënten krijgt een infuus van 0,5 µg / kg / min. Als
bloedplaatjes inhibitie gemeten door VerifyNow niet groter is dan 60%, in meer
dan 80% van de patiëntenstalen dan zal een tweede reeks van 5 patiënten 0,75
µg / kg / min IV infuus worden toegediend. Indien remming van de
trombocytenaggregatie zoals gemeten door VerifyNowTM P2Y12 wederom niet
consequent >60% is, zal de derde set van 5 patiënten een 1.0 µg / kg / minuten
infuus worden toegediend, gevolgd door een vierde set van 5 patiënten die een
1,5 µg / kg / minuut infuus krijgt, indien nodig. Als bloedplaatjes inhibitie
gemeten door VerifyNowTM P2Y12 nog steeds <= 60% zal men beslissen om 2.0 µg/
kg/min te gebruiken.

Fase II: Geblindeerd, gerandomiseerde periode:
een enkelvoudige dosis van cangrelor infuus of overeenkomstig placebo,
variërend van 0,5 µg / kg / min tot 2,0 µg / kg / min IV infusie (afhankelijk
van de resultaten van de fase I evaluatie) of overeenkomstig placebo.
Tot 200 patiënten zullen worden wereldwijd gerandomiseerd worden in ongeveer 30
centra. Geïnformeerde toestemming zal worden verkregen van patiënten die
voldoen aan de inclusiecriteria vóór de opstarting van onderzoekspecifieke
procedures. Patiënten die in aanmerking komen worden gerandomiseerd volgens
cangrelor plus standaardbehandeling versus placebo plus standaardbehandeling
in een 1:1 verhouding.
Patiënten worden gerandomiseerd in twee armen. In de eerste arm zullen de
patiënten alleen standaardbehandeling ontvangen, waarin de thienopyridine is
stopgezet nadat de noodzaak van chirurgie is vastgesteld en een placebo-infuus
wordt toegediend.
In de tweede arm zal een cangrelor infuus gestart worden in aanvulling op de
standaardbehandeling wanneer de thienopyridine is stopgezet nadat de noodzaak
van chirurgie is vastgesteld. Het infuus(cangrelor of overeenkomstig placebo)
zal worden toegediend gedurende de hele pre-operatieve periode.
Het wordt aanbevolen dat patiënten 5 dagen wachten na het stoppen van
clopidogrel voordat ze een operatie ondergaan (in overeenstemming met ACC / AHA
en STS richtlijnen), maar de timing van de operatie zal worden overgelaten aan
het oordeel van de onderzoeker met een toegestane maximum van 7 dagen infuus.

Niet van toepassing

Zeven Fase I , vijf Fase II en twee Fase III studies zijn afgerond tot op
heden, waarin ongeveer 7600 proefpersonen werden blootgesteld aan cangrelor.
Het belangrijkste risico in verband met anti-plaatjes therapie is bloeden.
Preklinische studies heeft renale toxiciteit aangetoond bij ratten bij
intraveneus infuus toediening in een dosis van 25 µg / kg / min gedurende 1
maand of toediening bij honden bij de dosis van 60 µg / kg / min gedurende 1
week.
Een maand na het stoppen van een soortgelijk cangrelor infuus waren de
histopathologische veranderingen echter volledig reversibel. De vroege tekenen
van renale toxiciteit kan worden gecontroleerd (toename van de serum creatinine
in plasma) voordat histopathologische veranderingen worden waargenomen.
Relevante risico's en voordelen van cangrelor worden uitvoerig beschreven in de
cangrelor Investigator Brochure (cangrelor Investigator's Brochure, 2010).